Um estudo de fase 2, randomizado e controlado por placebo que investiga a eficácia e segurança do sorafenibe no diabetes mellitus tipo 1 de início recente

Critério de inclusão:

1. Sujeitos com consentimento informado por escrito;
2. Idade: 18 a 60 anos;
3. Diagnóstico de DM1 de acordo com os critérios da ADA dentro de 1 ano antes do início do medicamento em estudo;
4. Positividade de autoanticorpos de ilhotas (um ou mais de GADA, IA-2A, ZnT8A);
5. Peptídeo C estimulado > 200 pmol/L;
6. Os participantes em idade fértil que sejam sexualmente ativos devem concordar com o uso de métodos anticoncepcionais eficazes até o final do estudo

Critério de exclusão:

1. Diabetes Mellitus não tipo 1.

2. Sinais de infecção crônica ativa (por exemplo, hepatite, tuberculose, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, herpes zoster ou toxoplasmose) ou triagem de evidências laboratoriais consistentes com infecção crônica ativa:

   • Positividade para vírus da imunodeficiência humana
   • Derivado de proteína purificado positivo ou ensaio de liberação de interferon-γ sugestivo de tuberculose
   • Positividade para antígeno de superfície da hepatite B e infecções agudas (por exemplo, infecções respiratórias, do trato urinário ou gastrointestinais) devem ser resolvidas antes da reavaliação;
3. Hipertensão grave (pressão arterial sistólica > 200 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg, ou aquelas que necessitam de uso concomitante de 3 ou mais medicamentos anti-hipertensivos);

4. Doenças cerebrocardiovasculares anteriores ou atuais:

   • Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III-IV da NYHA)
   • Infarto do miocárdio
   • doença cardíaca isquêmica instável,
   • Arritmia
   • Síncope de origem cardíaca ou desconhecida
   • Defeitos estruturais
   • Sinais de prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (450 ms em homens, 470 ms em mulheres)
   • AVC
   • Ataque isquêmico transitório

5. Condições hematológicas:

   • Anemia (hemoglobina abaixo de 120 g/L em homens e 110 g/L em mulheres)
   • Leucopenia (<4.000 leucócitos por μL)
   • Trombocitopenia (<100.000 plaquetas por μL)
   • Neutropenia (<1.500 neutrófilos por μL)
6. Função de coagulação anormal durante o período de triagem: o tempo de protrombina (TP) é prolongado além do limite superior do normal por 3 segundos e/ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) é prolongado além do limite superior do normal por 10 segundos;

7. Disfunção hepática e renal:

   • hepatite ativa aguda ou crônica
   • alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase >2,0 vezes o limite superior do normal persistindo por persistir por mais de uma semana
   • função renal prejudicada definida pela taxa de filtração glomerular estimada (de acordo com o CKD-EPI) de < 60 mL/min/1,73 m2
8. História de doenças gastrointestinais graves, como úlceras gastrointestinais, hemorragia gastrointestinal, estenose pilórica, cirurgia de bypass gástrico, pancreatite aguda ou crônica, etc;
9. Tiveram alguma cirurgia de grande porte nas 8 semanas anteriores à triagem ou necessitarão de uma grande cirurgia durante o estudo;
10. Uso contínuo previsto de medicamentos para diabetes que não sejam insulina;
11. Hipersensibilidade conhecida ao sorafenibe ou história de reações alérgicas graves a outros medicamentos (por exemplo,. anafilaxia, angioedema ou reações cutâneas graves a medicamentos);
12. Uso de medicamentos no último mês que se sabe causarem uma mudança contínua no curso do diabetes tipo 1 ou no estado imunológico (por exemplo, glicocorticóides inalados em altas doses, tópicos extensos ou sistêmicos);
13. Tratamento prévio com sorefenib ou inibidor multiquinase relacionado;
14. Uso concomitante de medicamentos que afetam o citocromo P450 3A4 ou uso de medicamentos que interagem com o sorefenibe, levando a alterações nas concentrações plasmáticas dos medicamentos;
15. Para homens: não desejam adotar métodos contraceptivos durante todo o período do estudo;

16. Para mulheres:

    • Gravidez ou amamentação
    • Menos de 100 dias após o parto antes da inscrição
    • Não deseja adiar a gravidez durante o período de estudo de 1 ano
17. Distúrbios conhecidos de coagulação ou uso de anticoagulantes (por exemplo, varfarina, rivaroxabana ou heparina de baixo peso molecular);
18. Outras situações em que o investigador considere inadequado participar neste ensaio.