Eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sorafenib bei neu auftretendem Typ-1-Diabetes mellitus

Einschlusskriterien:

1. Probanden mit schriftlicher Einverständniserklärung;
2. Alter: 18-60 Jahre;
3. Diagnose von T1DM gemäß ADA-Kriterien innerhalb eines Jahres vor Beginn der Studienmedikation;
4. Positivität von Insel-Autoantikörpern (eines oder mehrere von GADA, IA-2A, ZnT8A);
5. Stimuliertes C-Peptid > 200 pmol/L;
6. Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung bis zum Ende der Studie zustimmen

Ausschlusskriterien:

1. Nicht-Typ-1-Diabetes mellitus.

2. Anzeichen einer chronisch aktiven Infektion (z. B. Hepatitis, Tuberkulose, Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Herpes Zoster oder Toxoplasmose) oder Screening-Labornachweise, die auf eine chronisch aktive Infektion hinweisen:

   • Positivität für das humane Immundefizienzvirus
   • Positiver gereinigter Proteinderivat- oder Interferon-γ-Freisetzungstest, der auf Tuberkulose hinweist
   • Positivität für Hepatitis-B-Oberflächenantigen und akute Infektionen (z. B. Atemwegs-, Harnwegs- oder Magen-Darm-Infektionen) müssen vor einer Neubewertung geklärt sein;
3. Schwere Hypertonie (systolischer Blutdruck > 200 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg oder solche, die die gleichzeitige Einnahme von 3 oder mehr blutdrucksenkenden Medikamenten erfordern);

4. Frühere oder aktuelle zerebro-kardiovaskuläre Erkrankungen:

   • Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV)
   • Herzinfarkt
   • instabile ischämische Herzkrankheit,
   • Arrhythmie
   • Synkope kardialer oder unbekannter Ursache
   • Strukturelle Mängel
   • Anzeichen einer QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (450 ms bei Männern, 470 ms bei Frauen)
   • Schlaganfall
   • Transitorische ischämische Attacke

5. Hämatologische Erkrankungen:

   • Anämie (Hämoglobin unter 120 g/L bei Männern und 110 g/L bei Frauen)
   • Leukopenie (<4000 Leukozyten pro μL)
   • Thrombozytopenie (<100.000 Blutplättchen pro μL)
   • Neutropenie (<1500 Neutrophile pro μL)
6. Abnormale Gerinnungsfunktion während des Screening-Zeitraums: Die Prothrombinzeit (PT) ist um 3 Sekunden über die Obergrenze des Normalwerts hinaus verlängert und/oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ist um 10 Sekunden über die Obergrenze des Normalwerts hinaus verlängert;

7. Leber- und Nierenfunktionsstörung:

   • akute oder chronisch aktive Hepatitis
   • Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase > 2,0-fache Obergrenze des Normalwerts, persistierend für mehr als eine Woche
   • eingeschränkte Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (gemäß CKD-EPI) von < 60 ml/min/1,73 m2
8. Vorgeschichte schwerer Magen-Darm-Erkrankungen wie Magen-Darm-Geschwüre, Magen-Darm-Blutungen, Pylorusstenose, Magenbypass-Operation, akute oder chronische Pankreatitis usw.;
9. innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening eine größere Operation hatten oder während der Studie eine größere Operation benötigen wird;
10. Voraussichtlicher anhaltender Gebrauch anderer Diabetes-Medikamente als Insulin;
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder schwere allergische Reaktionen auf andere Medikamente in der Vorgeschichte (z. B. Anaphylaxie, Angioödem oder schwere kutane Arzneimittelreaktionen);
12. Einnahme von Medikamenten im letzten Monat, die bekanntermaßen zu einer anhaltenden Veränderung des Verlaufs des Typ-1-Diabetes oder des immunologischen Status führen (z. B. hochdosierte inhalierte, umfangreiche topische oder systemische Glukokortikoide);
13. Vorherige Behandlung mit Sorefenib oder einem verwandten Multikinasehemmer;
14. Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die Cytochrom P450 3A4 beeinflussen, oder Einnahme von Medikamenten, die mit Sorefenib interagieren, was zu veränderten Plasmakonzentrationen der Medikamente führt;
15. Für Männer: nicht bereit, während des gesamten Studienzeitraums Verhütungsmittel anzuwenden;

16. Für Frauen:

    • Schwangerschaft oder Stillzeit
    • Weniger als 100 Tage nach der Geburt vor der Einschreibung
    • Keine Bereitschaft, die Schwangerschaft während des einjährigen Studienzeitraums aufzuschieben
17. Bekannte Gerinnungsstörungen oder Verwendung von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Rivaroxaban oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht);
18. Andere Situationen, in denen der Prüfer die Teilnahme an dieser Studie für unangemessen hält.