Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 2 zkoumající účinnost a bezpečnost sorafenibu u nově vzniklého diabetes mellitus 1. typu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s písemným informovaným souhlasem;
2. Věk: 18-60 let;
3. Diagnóza T1DM podle kritérií ADA do 1 roku před zahájením studie;
4. pozitivita ostrůvkových autoprotilátek (jedna nebo více GADA, IA-2A, ZnT8A);
5. Stimulovaný C-peptid > 200 pmol/l;
6. Účastníci v plodném věku, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce až do konce studie

Kritéria vyloučení:

1. Diabetes mellitus jiného typu než 1.

2. Příznaky chronické aktivní infekce (např. hepatitida, tuberkulóza, cytomegalovirus, virus Epstein-Barrové, herpes zoster nebo toxoplazmóza) nebo screeningové laboratorní důkazy odpovídající chronické aktivní infekci:

   • Pozitivita na virus lidské imunodeficience
   • Pozitivní test uvolňování purifikovaného proteinového derivátu nebo interferonu-y svědčící pro tuberkulózu
   • Pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B A akutní infekce (např. infekce dýchacích cest, močových cest nebo gastrointestinální infekce) musí být vyřešeny před přehodnocením;
3. Těžká hypertenze (systolický krevní tlak > 200 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 110 mmHg nebo ty, které vyžadují současné užívání 3 nebo více antihypertenziv);

4. Předchozí nebo aktuální cerebro-kardiovaskulární onemocnění:

   • Městnavé srdeční selhání (třída III-IV NYHA)
   • Infarkt myokardu
   • nestabilní ischemická choroba srdeční,
   • Arytmie
   • Synkopa srdečního nebo neznámého původu
   • Konstrukční vady
   • Známky prodloužení QT na elektrokardiogramu (450 ms u mužů, 470 ms u žen)
   • Mrtvice
   • Přechodný ischemický útok

5. Hematologické stavy:

   • Anémie (hemoglobin pod 120 g/l u mužů a 110 g/l u žen)
   • Leukopenie (<4000 leukocytů na μl)
   • Trombocytopenie (<100 000 krevních destiček na μl)
   • Neutropenie (<1500 neutrofilů na μl)
6. Abnormální koagulační funkce během období screeningu: Protrombinový čas (PT) je prodloužen za horní hranici normy o 3 sekundy a/nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) je prodloužen nad horní hranici normy o 10 sekund;

7. Porucha funkce jater a ledvin:

   • akutní nebo chronická aktivní hepatitida
   • alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza >2,0násobek horní hranice normálu přetrvávající déle než jeden týden
   • zhoršená funkce ledvin definovaná odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (podle CKD-EPI) < 60 ml/min/1,73 m2
8. Anamnéza závažných gastrointestinálních onemocnění, jako jsou gastrointestinální vředy, gastrointestinální krvácení, pylorická stenóza, operace bypassu žaludku, akutní nebo chronická pankreatitida atd.;
9. podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 8 týdnů před screeningem nebo budou vyžadovat větší chirurgický zákrok během studie;
10. Předpokládané pokračující užívání léků na cukrovku jiných než inzulín;
11. Známá přecitlivělost na sorafenib nebo závažné alergické reakce na jiné léky v anamnéze (např. anafylaxe, angioedém nebo závažné kožní reakce na léky);
12. Užívání léků v posledním měsíci, o kterých je známo, že způsobují pokračující změny v průběhu diabetu 1. typu nebo imunologického stavu (např. vysoké dávky inhalačních, extenzivních lokálních nebo systémových glukokortikoidů);
13. Předchozí léčba sorefenibem nebo příbuzným multikinázovým inhibitorem;
14. Současné užívání léků ovlivňujících cytochrom P450 3A4 nebo užívání léků, které interagují se sorefenibem, což vede ke změně plazmatických koncentrací léků;
15. Pro muže: neochotní užívat antikoncepci po celou dobu studie;

16. Pro ženy:

    • Těhotenství nebo kojení
    • Méně než 100 dní po porodu před zápisem
    • Neochota odložit těhotenství během 1letého období studia
17. Známé poruchy koagulace nebo použití antikoagulancií (např. warfarinu, rivaroxabanu nebo nízkomolekulárního heparinu);
18. Jiné situace, ve kterých zkoušející považuje za nevhodné účastnit se tohoto hodnocení.