Хлорохин для лечения мультиформной глиобластомы

ПРЕДПОСЫЛКИ: Мы показали экспериментально значительный адъювантный эффект хинакрина (аналога хлорохина) на культивированные злокачественные глиальные клетки и имплантированную злокачественную глиому С6 у крыс Wistar. При добавлении хинакрина к стандартной терапии кармустином разрушение клеток и уменьшение опухоли были выше, чем при терапии только кармустином. Эти результаты были опубликованы в Neurosurgery 2001; 49:969-973 (в то время рукопись находилась "в печати").

Настоящий протокол начался с контролируемого открытого клинического исследования на 7 пациентах с глиобластомой и 7 современных контрольных пациентах. Все пациенты получали такое же лечение в виде обширной хирургии, терапии кармустином и облучения в стандартных дозах, что и (как описано в нашем предыдущем отчете Surgical Neurology 2000; 53:157-162). После отбора для участия в исследовании пациентов поочередно распределяли в группу хлорохина или контрольную группу. Оценку конечной точки устанавливали как время выживания после начала терапии, а конечную точку наблюдения устанавливали у выживших через два года после начала лечения.

Через 18 месяцев после начала открытого исследования было отмечено, что пациенты, получавшие хлорохин, выживали дольше, и не наблюдалось побочных эффектов терапии хлорохином.

В то же время было принято решение начать вторую часть протокола, разработанного как двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, идеальное количество пациентов для включения было определено по 15 пациентов в каждой группе.

Итоги 1-го. фаза исследования открытым испытанием были опубликованы в журнале Neurosurgical Focus (http://www.aans.org/education/journal/neurosurgical/feb03/14-2-3.pdf) в феврале 2003 г.

Чтобы подтвердить наблюдения (в то время с коротким последующим наблюдением) открытого испытания, в октябре 2000 г. было начато двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; дозу хлорохина для слепого исследования решили сохранить на уровне 150 мг ежедневно в течение одного года после начала терапии.

Исследовательский комитет был уведомлен о начале и дизайне этого исследования: 6000 таблеток хлорохина 150 мг (Арален) и 6000 идентичных таблеток плацебо были приобретены и отправлены в лабораторию доктора Роберто Медины в Национальном политехническом институте (отобранные как монитор). 30 наборов по 375 таблеток в каждом (15 содержали хлорохин и 15 плацебо) в одинаковых флаконах, назначение обработок распределялось случайным образом; затем кодифицированные методы лечения под номерами 1-30 были отправлены обратно в наш институт. Код был запечатан и хранился у монитора до конца исследования. Пациенты, включенные в исследование, получали соответствующее лечение в последовательном порядке.

Критерии включения пациентов в исследование подробно описаны в методах рукописи, представленной в Annals of Internal Medicine Ms. # M0-1087 (страницы 6-7).

Последующее наблюдение и статистический анализ. Оценку конечной точки устанавливали как время смерти после начала терапии. Последующее наблюдение за выжившими было установлено через 2 года после начала лечения. Распределения выживаемости анализировали как график Каплана-Мейера и сравнивали с помощью логарифмического рангового критерия. Статистический анализ демографических, клинических и визуализационных характеристик пациентов проводился с помощью t-критерия для независимых значений.

По прошествии более четырех лет с начала исследования 26 пациентов из изначально установленного целевого числа в 30 пациентов завершили по крайней мере двухлетнее наблюдение. В это время (январь 2005 г.) было решено открыть код и продолжить анализ тех пациентов, которые оказались 13 пациентами, получавшими хлорохин, и 13 пациентами, получавшими плацебо. Последние 4 пациента (которые не были включены в анализ) в настоящее время находятся на лечении, но их наблюдение закончится в следующем году (2 пациента получают хлорохин и 2 других плацебо).

Ни один пациент изначально не отказался от участия в исследовании, и ни один из включенных пациентов не был потерян при последующем наблюдении. Все 26 пациентов, включенных в исследование, находились под наблюдением до момента смерти или до июля 2005 г. у выживших.