Фармакодинамическое влияние кандесартана, атенолола, гидрохлоротиазида и комбинаций лекарственных средств у пациентов с артериальной гипертензией.

ВВЕДЕНИЕ.

Три крупных клинических испытания (STOP-2, HOPE, LIFE) {Hansson, Lindholm, et al. 1999}{Дахлоф, Деверо и др. 2002}{Юсуф, Слейт и др. 2000} предположили, что препараты, которые специфически ингибируют ренин-ангиотензиновую систему (РАС), такие как ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА), обладают кардиопротекторными эффектами, не зависящими от кровяного давления. В самом последнем из этих исследований, исследовании LIFE, терапия на основе лозартана превосходила терапию на основе атенолола у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка [Dahlof, Devereux, et al. 2002}. Совсем недавно мега-испытание ALLHAT показало, что диуретики так же эффективны, как и ингибиторы АПФ, для защиты сердечно-сосудистой системы у пациентов с гипертонической болезнью {Основные исходы у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией и гипертонической болезнью, рандомизированных в группу правастатина в сравнении с обычной терапией: антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для предотвращения сердечного приступа Пробная версия (ALLHAT-LLT)}. Эти явно противоречивые результаты подчеркивают, что механизмы защиты сердечно-сосудистой системы изучены недостаточно.

АРА {Balt, Mathy, et al. 2001}{Моро, Ричер и др. 1993} обладают симпатоингибиторными свойствами, в то время как бета-блокаторы вызывают небольшую контррегуляторную активацию симпатической системы {Lijnen, Amery, et al. 1979}{Сундлоф, Валлин и др. 1983}{ван ден Мейраккер, Человек в т-Вельде, А.Дж., и др. 1988}. Недавно мы показали, что телмисартан предотвращает увеличение НЭ, обычно связанное со снижением АД, в то время как есть сообщения о том, что диуретики имеют тенденцию стимулировать симпатическую систему {Fernandez, Snedden, et al. 1987}{Лейк, Циглер и др. 1979}. Было высказано предположение, что превосходство АРА может быть связано с их уникальным воздействием на вегетативную нервную систему.

Антагонизм к рецептору ангиотензина II также снижает окислительный стресс, вызванный ангиотензином II и альдостероном {de Cavanagh, Ferder, et al. 1999}{Хорниг, Ландмессер и др. 2001}{Онозато, Тохо и др. 2002}. Мы также показали, что телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме и, следовательно, должен снижать окислительный стресс, связанный со снижением уровня альдостерона. Было показано, что гидрохлоротиазид и бета-блокаторы не обладают антиоксидантными свойствами {Welch & Wilcox 2001}{Taddei, Virdis, et др. 2001}. Возможно, окислительный стресс частично объясняет различия между фармакологическими агентами.

Пациентов, включенных в клинические испытания высокого кровяного давления, рандомизируют в соответствии со терапевтической стратегией, что означает применение поэтапного подхода к лечению. Пациентам с артериальной гипертензией часто требуется более одного препарата для надлежащего контроля артериального давления. Следовательно, около половины пациентов в этих исследованиях в конечном итоге принимают более одного препарата во время исследования. Терапия первого шага по определению назначается всем субъектам исследования, но терапия второго или третьего шага не так четко определена. В исследовании HOPE к обычному лечению добавляли рамиприл. Большинство пациентов, включенных в исследования HOPE, LIFE, STOP-2 и ALLHAT, принимали как минимум еще один антигипертензивный препарат, чаще всего тиазидный диуретик. Хотя сообщалось, что результаты были получены на основе ингибиторов АПФ или АРА, они в основном отражают сочетание терапии одним и несколькими препаратами. В настоящее время неизвестно, модулируются ли положительные эффекты АРА и бета-блокаторов тиазидными диуретиками.

Мы разработали параллельное исследование, которое в первую очередь оценивает различия между АРА, диуретиками и бета-блокаторами. Одновременно измеряемые параметры отражают активность ренин-ангиотензиновой системы, симпатическую активность, окислительный стресс и системное воспаление. Во-вторых, в этом исследовании оценивается влияние комбинаций АРА-диуретик и В-блокатор-диуретик на одни и те же параметры.

Результаты этого исследования помогут понять результаты ранее упомянутых клинических испытаний. Форсированный переход от монотерапии к комбинированной терапии позволит измерить влияние добавления препарата на клинически значимые параметры. Одновременная оценка активности ренин-ангиотензиновой системы, симпатической активности, окислительного стресса и системного воспаления позволит нам наблюдать исходные и фармакологически индуцированные ассоциации.

Также вероятно, что результаты этого исследования будут иметь прямое клиническое влияние на терапевтические стратегии гипертонии. Врачам, лечащим гипертонию, часто приходится выбирать между увеличением дозы лекарства до их максимума или добавлением нового лекарства. В настоящее время неизвестно, предлагает ли одна стратегия больше преимуществ, чем другая. Это исследование должно дать врачам представление об ожидаемых преимуществах каждого подхода.

ЦЕЛИ

Оценить и сравнить влияние кандесартана и атенолола в сочетании с терапией диуретиками в низких дозах на вегетативную нервную систему, окислительный стресс, маркеры воспаления и ренин-ангиотензиновую систему.

Оценить и сравнить влияние кандесартана и атенолола и терапии диуретиками в низких дозах на вегетативную нервную систему, маркеры воспаления, окислительный стресс, маркеры воспаления и ренин-ангиотензиновую систему.

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:

1. Измерить и сравнить влияние кандесартана 16 мг + HCT 12,5 мг, кандесартана 16 мг + HCT 25,0 мг и атенолола 100 + 12,5 мг на высвобождение норадреналина через 4 часа после приема, в минимальной дозе и после 10-минутного выдерживания.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

1. Чтобы измерить и сравнить эффекты кандесартана 16 мг + HCT 12,5 мг, кандесартана 16 мг + HCT 25,0 мг и атенолола 100 + 12,5 мг на:

   1. частотно-мощностной спектральный анализ через 4 часа после введения дозы и после 10-минутного выдерживания.
   2. окислительный стресс, маркеры воспаления и молекулы адгезии через 4 часа после введения дозы.
   3. высвобождение/продукция ренина, альдостерона и ангиотензина II через 4 часа после введения дозы и в течение минимума.
   4. Концентрация инсулина и глюкозы в плазме

2. Измерить и сравнить влияние монотерапии HCT 25 мг, кандесартана 16 мг и атенолола 100 мг на:

   1. норадреналин высвобождается через 4 часа после введения дозы, в минимальном количестве и после 10-минутного выдерживания.
   2. частотно-мощностной спектральный анализ через 4 часа после введения дозы и после 10-минутного выдерживания.
   3. окислительный стресс, маркеры воспаления и молекулы адгезии через 4 часа после введения дозы.
   4. высвобождение/продукция ренина, альдостерона и ангиотензина II через 4 часа после введения дозы и в течение минимума.
   5. Концентрация инсулина и глюкозы в плазме

ДИЗАЙН

Проспективное, рандомизированное, открытое, 3-х групповое, 2-х периодное параллельное исследование, которому предшествовал плацебо у пациентов с эссенциальной гипертензией, не страдающих диабетом.

Период титрования: введение гидрохлоротиазида (12,5 мг в сутки), атенолола (50 мг в сутки) и кандесартана (8 мг в сутки) в группах диуретиков, бета-адреноблокаторов и блокаторов ангиотензиновых рецепторов соответственно. Первый период исследования (4 недели), сравнение гидрохлоротиазида 25 мг, атенолола 100 мг и кандесартана 16 мг. Второй период исследования (4 недели), сравнение гидрохлоротиазида 25 мг + кандесартана 16 мг, атенолола 100 мг + ГХТ 12,5 мг и кандесартана 16 мг + ГХТ 12,5 мг. Измерение параметров исследования в начале, через 4 часа после введения дозы и через 10 минут после плацебо и после каждого периода исследования.

ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Артериальное давление
2. артериальное давление за 24 часа
3. Спектральный анализ сердечного ритма (LF, HF, LF/HF)

4. Плазма

   1. ренин
   2. альдостерон
   3. ангиотензин II
   4. катехоламины
   5. 8-эпиизопростан
   6. Вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой (ТБАР)
   7. нитротирозин
   8. интерлейкин 18
   9. Е селектин
   10. С-реактивный белок
   11. инсулин
   12. глюкоза

5. Моча

   1. 8-эпиизопростан
   2. концентрация натрия
   3. концентрация креатинина

Протокол спонсируется Astra Zeneca Canada