A kandezartán, atenolol, hidroklorotiazid és gyógyszerkombinációk farmakodinámiás hatásai hipertóniás betegekben.

BEVEZETÉS.

Három nagy klinikai vizsgálat (STOP-2, HOPE, LIFE) {Hansson, Lindholm et al. 1999}{Dahlof, Devereux et al. 2002}{Yusuf, Sleight et al. 2000} azt sugallta, hogy a renin angiotenzin rendszert (RAS) specifikusan gátló gyógyszerek, például az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor antagonisták (ARA) vérnyomásfüggetlen szív- és érrendszeri védő hatást fejtenek ki. A legutóbbi tanulmányban, a LIFE vizsgálatban, a lozartán alapú terápia jobb volt az atenolol alapú terápiánál bal kamrai hipertrófiában szenvedő hipertóniás betegeknél {Dahlof, Devereux et al. 2002}. A közelmúltban az ALLHAT mega-próba azt sugallta, hogy a diuretikumok ugyanolyan jók, mint az ACE-gátlók a szív- és érrendszeri védelem szempontjából hipertóniás betegeknél {Főbb eredmények mérsékelten hiperkoleszterinémiás, hipertóniás betegeknél, akiket pravasztatinra randomizáltak a szokásos kezeléssel szemben: A vérnyomáscsökkentő és lipidszint-csökkentő kezelés a szívroham megelőzésére Próba (ALLHAT-LLT)}. Ezek a látszólag egymásnak ellentmondó eredmények alátámasztják, hogy a szív- és érrendszeri védekezés mechanizmusai nem teljesen ismertek.

ARA-k {Balt, Mathy et al. 2001}{Moreau, Richer et al. 1993} szimpatoinhibitor tulajdonságokkal rendelkeznek, míg a béta-blokkolók a szimpatikus rendszer kismértékű ellenregulációs aktiválását idézik elő {Lijnen, Amery et al. 1979}{Sundlof, Wallin et al. 1983}{van den Meiracker, Man in 't Veld AJ, et al. 1988}. Nemrég kimutattuk, hogy a telmizartán megakadályozza az NE növekedését, amely általában a vérnyomás csökkenésével jár, miközben arról számoltak be, hogy a diuretikumok hajlamosak a szimpatikus rendszer stimulálására {Fernandez, Snedden et al. 1987}{Lake, Ziegler et al. 1979}. Feltételezik, hogy az ARA-k felsőbbrendűsége az autonóm idegrendszerre gyakorolt ​​egyedülálló hatásuknak köszönhető.

Az angiotenzin II receptor antagonizmusa szintén csökkenti az angiotenzin II és az aldoszteron által kiváltott oxidatív stresszt {de Cavanagh, Ferder et al. 1999}{Hornig, Landmesser et al. 2001}{Onozato, Tojo et al. 2002}. Azt is kimutattuk, hogy a telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét, és ezért csökkentenie kell az aldoszteron csökkenésével összefüggő oxidatív stresszt. A hidroklorotiazidról és a béta-blokkolókról nem mutattak ki antioxidáns tulajdonságokat {Welch & Wilcox 2001}{Taddei, Virdis, et al. 2001}. Lehetséges, hogy az oxidatív stressz részben magyarázza a farmakológiai szerek közötti különbségeket.

A magas vérnyomású klinikai vizsgálatokba bevont betegeket véletlenszerűen besorolják egy terápiás stratégiába, ami azt jelenti, hogy lépcsőzetes ellátási megközelítést alkalmaznak. A hipertóniás betegeknek gyakran több gyógyszerre van szükségük a megfelelő vérnyomás szabályozáshoz. Következésképpen az ezekben a vizsgálatokban részt vevő betegek körülbelül fele egynél több gyógyszert vett be a vizsgálat során. Az első lépéses terápiát definíció szerint minden vizsgálati alanynak felírják, de a második vagy harmadik lépcsős terápia nem olyan pontosan meghatározott. A HOPE-kísérletben a ramiprilt a szokásos kezelés mellé adták. A HOPE, LIFE, STOP-2 és ALLHAT betegek többsége legalább egy másik vérnyomáscsökkentő gyógyszert, leggyakrabban tiazid diuretikumot szedett. Noha az eredményekről ACE-gátló vagy ARA-alapúnak számoltak be, ezek többnyire egy gyógyszeres és több gyógyszeres terápia keverékét tükrözik. Jelenleg nem ismert, hogy az ARA-k és a béta-blokkolók jótékony hatásait módosítják-e a tiazid-diuretikumok.

Egy párhuzamos vizsgálatot terveztünk, amely elsősorban az ARA-k, a diuretikumok és a béta-blokkolók közötti különbségeket vizsgálja. Az egyidejűleg mért paraméterek a renin-angiotenzin rendszer aktivitását, a szimpatikus aktivitást, az oxidatív stresszt és a szisztémás gyulladást tükrözik. Másodsorban, ez a tanulmány az ARA-diuretikum és a B-blokkoló-diuretikum kombinációk hatásait vizsgálja ugyanazokra a paraméterekre.

A tanulmány eredményei segítenek megérteni a korábban említett klinikai vizsgálatok eredményeit. A monoterápiáról a kombinált terápiára való kényszerített titrálás lehetővé teszi számunkra, hogy mérjük a gyógyszer-adagolás hatását a klinikailag szignifikáns paraméterekre. A renin-angiotenzin rendszer aktivitásának, szimpatikus aktivitásának, oxidatív stresszének és szisztémás gyulladásának egyidejű értékelése lehetővé teszi számunkra, hogy megfigyeljük a kiindulási és a farmakológiailag kiváltott összefüggéseket.

Valószínű az is, hogy a vizsgálat eredményei közvetlen klinikai hatással lesznek a magas vérnyomás terápiás stratégiáira. A magas vérnyomást kezelő orvosoknak gyakran kell választaniuk a gyógyszeradagok maximálisra emelése vagy új gyógyszer hozzáadása között. Jelenleg nem ismert, hogy az egyik stratégia több előnnyel jár-e, mint a másik. Ennek a tanulmánynak támpontokat kell adnia az orvosoknak az egyes megközelítések várható előnyeiről.

GÓLOK

Felmérni és összehasonlítani a candesartan és atenolol alacsony dózisú diuretikus terápiával kombinált hatását az autonóm idegrendszerre, az oxidatív stresszre, a gyulladásos markerekre és a renin-angiotenzin rendszerre.

A candesartan és atenolol, valamint az alacsony dózisú diuretikumok vegetatív idegrendszerre, gyulladásos markerekre, oxidatív stresszre, gyulladásos markerekre és renin angiotenzin rendszerre gyakorolt ​​hatásának felmérése és összehasonlítása.

AZ ELSŐDLEGES CÉLKÍTŰZÉS:

1. A candesartan 16 mg + HCT 12,5 mg, a candesartan 16 mg + HCT 25,0 mg és a atenolol 100 + 12,5 mg noradrenalin felszabadulásra gyakorolt ​​hatásának mérése és összehasonlítása 4 órával az adagolás után, mélyponton és 10 perces állás után.

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK:

1. A 16 mg kandezartán + 12,5 mg HCT, 16 mg kandezartán + 25,0 mg HCT és 100 + 12,5 mg atenolol hatásának mérése és összehasonlítása:

   1. frekvencia teljesítmény spektrális analízis 4 órával az adagolás után, és 10 perces állás után.
   2. oxidatív stressz, gyulladásos markerek és adhéziós molekulák 4 órával az adagolás után.
   3. renin, aldoszteron és angiotenzin II felszabadulás/termelés 4 órával az adagolás után és a legalacsonyabb időpontban.
   4. Az inzulin és a glükóz plazmakoncentrációja

2. A 25 mg HCT, 16 mg candesartan és 100 mg atenolol monoterápia hatásának mérése és összehasonlítása:

   1. noradrenalin felszabadulás 4 órával az adagolás után, mélypontnál és 10 perces állás után.
   2. frekvencia teljesítmény spektrális analízis 4 órával az adagolás után, és 10 perces állás után.
   3. oxidatív stressz, gyulladásos markerek és adhéziós molekulák 4 órával az adagolás után.
   4. renin, aldoszteron és angiotenzin II felszabadulás/termelés 4 órával az adagolás után és a legalacsonyabb időpontban.
   5. Az inzulin és a glükóz plazmakoncentrációja

TERVEZÉS

Prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, 3 karú, 2 periódusos párhuzamos vizsgálat, amelyet placebó befutási periódus előz meg esszenciális hipertóniában szenvedő, nem cukorbeteg betegeken.

Titrálási időszak: hidroklorotiazid (napi 12,5 mg), atenolol (napi 50 mg) és candesartan (napi 8 mg) bevezetése a diuretikumok, a béta-blokkolók és az angiotenzin-receptor-blokkolók csoportjába. Az első vizsgálati időszak (4 hét), 25 mg hidroklorotiazid, 100 mg atenolol és 16 mg kandezartán összehasonlítása. Második vizsgálati időszak (4 hét), a hidroklorotiazid 25 mg + 16 mg kandezartán, 100 mg atenolol + 12,5 mg HCT és 16 mg kandezartán + 12,5 mg HCT összehasonlítása. A vizsgálati paraméterek mérése a legalacsonyabb pontban, 4 órával az adagolás után, valamint 10 perces állás után placebo után és minden vizsgálati időszak után.

MÉRT TANULMÁNYI PARAMÉTEREK

1. Vérnyomás
2. 24 órás vérnyomás
3. A szívfrekvencia spektrális elemzése (LF, HF, LF/HF)

4. Vérplazma

   1. renin
   2. aldoszteron
   3. angiotenzin II
   4. katekolaminok
   5. 8-epi-izoprosztán
   6. Tiobarbitursavval reaktív anyagok (TBARS)
   7. nitrotirozint
   8. interleukin 18
   9. E szelektin
   10. C-reaktív protein
   11. Inzulin
   12. szőlőcukor

5. Vizelet

   1. 8-epi-izoprosztán
   2. nátrium koncentrációja
   3. kreatinin koncentráció

A jegyzőkönyvet az Astra Zeneca Canada szponzorálta