Influences pharmacodynamiques du candésartan, de l'aténolol, de l'hydrochlorothiazide et des combinaisons de médicaments chez les patients hypertendus.

INTRODUCTION.

Trois grands essais cliniques (STOP-2, HOPE, LIFE) {Hansson, Lindholm, et al. 1999}{Dahlof, Devereux, et al. 2002}{Yusuf, Sleight, et al. 2000} ont suggéré que les médicaments qui inhibent spécifiquement le système rénine-angiotensine (RAS) tels que les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) ont des effets protecteurs cardiovasculaires indépendants de la pression artérielle. Dans la plus récente de ces études, l'essai LIFE, le traitement à base de losartan était supérieur au traitement à base d'aténolol chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche {Dahlof, Devereux, et al. 2002}. Très récemment, le méga-essai ALLHAT a suggéré que les diurétiques étaient aussi efficaces que les inhibiteurs de l'ECA pour la protection cardiovasculaire chez les patients hypertendus Essai (ALLHAT-LLT)}. Ces résultats apparemment contradictoires soulignent que les mécanismes de protections cardiovasculaires ne sont pas bien compris.

ARA {Balt, Mathy, et al. 2001}{Moreau, Richer, et al. 1993} ont des propriétés sympatho-inhibitrices tandis que les bêta-bloquants induisent une petite activation contre-régulatrice du système sympathique {Lijnen, Amery, et al. 1979}{Sundlof, Wallin, et al. 1983}{van den Meiracker, Man in 't Veld AJ, et al. 1988}. Nous avons montré récemment que le telmisartan prévient l'augmentation de la NE normalement associée à une réduction de la PA alors qu'il existe des rapports indiquant que les diurétiques ont tendance à stimuler le système sympathique {Fernandez, Snedden, et al. 1987}{Lake, Ziegler, et al. 1979}. Il a été suggéré que la supériorité des ARA pourrait être due à leurs effets uniques sur le système nerveux autonome.

L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II diminue également le stress oxydatif induit par l'angiotensine II et l'aldostérone {de Cavanagh, Ferder, et al. 1999}{Hornig, Landmesser, et al. 2001}{Onozato, Tojo, et al. 2002}.Nous avons également montré que le telmisartan diminue l'aldostérone plasmatique et devrait donc diminuer le stress oxydatif associé à une réduction de l'aldostérone L'hydrochlorothiazide et les bêta-bloquants n'ont pas démontré de propriétés antioxydantes {Welch & Wilcox 2001}{Taddei, Virdis, et Al. 2001}. Il est possible que le stress oxydatif explique en partie les différences entre les agents pharmacologiques.

Les patients inclus dans les essais cliniques sur l'hypertension artérielle sont randomisés dans une stratégie thérapeutique, ce qui signifie qu'une approche de soins par étapes est adoptée. Les patients hypertendus ont souvent besoin de plus d'un médicament pour contrôler correctement leur tension artérielle. Par conséquent, environ la moitié des patients de l'étude dans ces essais finissent par prendre plus d'un médicament au cours de l'étude. La thérapie de première étape est par définition prescrite à tous les sujets de l'étude, mais la thérapie de deuxième ou de troisième étape n'est pas aussi bien définie. Dans l'essai HOPE, le ramipril a été ajouté au traitement habituel. La plupart des patients inclus dans HOPE, LIFE, STOP-2 et ALLHAT prenaient au moins un autre antihypertenseur, le plus souvent un diurétique thiazidique. Bien que les résultats aient été signalés comme étant à base d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA, ils reflètent principalement un mélange de thérapie à médicament unique et à médicaments multiples. On ignore actuellement si les effets bénéfiques des ARA et des bêta-bloquants sont modulés par les diurétiques thiazidiques.

Nous avons conçu une étude parallèle qui évalue principalement les différences entre les ARA, les diurétiques et les bêta-bloquants. Les paramètres mesurés simultanément reflètent l'activité du système rénine-angiotensine, l'activité sympathique, le stress oxydatif et l'inflammation systémique. Secondairement, cette étude évalue les effets des associations ARA-diurétique et B-bloquant-diurétique sur les mêmes paramètres.

Les résultats de cette étude aideront à comprendre les résultats des essais cliniques mentionnés précédemment. La titration forcée d'une monothérapie à une polythérapie nous permettra de mesurer l'influence de l'adjonction de médicaments sur des paramètres cliniquement significatifs. L'évaluation simultanée de l'activité du système rénine-angiotensine, de l'activité sympathique, du stress oxydatif et de l'inflammation systémique nous permettra d'observer les associations de base et pharmacologiquement induites.

Il est également probable que les résultats de cette étude auront des influences cliniques directes sur les stratégies thérapeutiques de l'hypertension artérielle. Les médecins qui traitent l'hypertension doivent souvent choisir entre augmenter les doses de médicaments à leur maximum ou ajouter un nouveau médicament. On ignore actuellement si une stratégie offre plus d'avantages que l'autre. Cette étude devrait fournir aux médecins des indices sur les bénéfices attendus pour chaque approche.

BUTS

Évaluer et comparer les effets du candésartan et de l'aténolol associés à un traitement diurétique à faible dose sur le système nerveux autonome, sur le stress oxydatif, sur les marqueurs inflammatoires et sur le système rénine-angiotensine.

Évaluer et comparer les effets du candésartan et de l'aténolol et d'un traitement diurétique à faible dose sur le système nerveux autonome, sur les marqueurs inflammatoires, sur le stress oxydatif, sur les marqueurs inflammatoires et sur le système rénine-angiotensine.

OBJECTIF PRINCIPAL:

1. Mesurer et comparer les effets du candésartan 16 mg + HCT 12,5 mg, du candésartan 16 mg + HCT 25,0 mg et de l'aténolol 100 + 12,5 mg sur la libération de noradrénaline 4 h après l'administration, au creux et après 10 minutes d'attente.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

1. Pour mesurer et comparer les effets du candésartan 16 mg + HCT 12,5 mg, du candésartan 16 mg + HCT 25,0 mg et de l'aténolol 100 + 12,5 mg sur :

   1. analyse spectrale de puissance de fréquence 4h post-dose et après 10 minutes d'attente.
   2. stress oxydatif, marqueurs inflammatoires et molécules d'adhésion 4h post-dose.
   3. libération/production de rénine, d'aldostérone et d'angiotensine II 4 h après l'administration et au creux.
   4. Concentration plasmatique d'insuline et de glucose

2. Mesurer et comparer les influences du HCT 25 mg, du candésartan 16 mg et de l'aténolol 100 mg en monothérapie sur :

   1. libération de noradrénaline 4 h après l'administration, au creux et après 10 minutes d'attente.
   2. analyse spectrale de puissance de fréquence 4h post-dose et après 10 minutes d'attente.
   3. stress oxydatif, marqueurs inflammatoires et molécules d'adhésion 4h post-dose.
   4. libération/production de rénine, d'aldostérone et d'angiotensine II 4 h après l'administration et au creux.
   5. Concentration plasmatique d'insuline et de glucose

CONCEPTION

Étude prospective, randomisée, ouverte, à 3 bras, 2 périodes parallèles précédée d'une période d'essai avec placebo chez des patients non diabétiques souffrant d'hypertension essentielle.

Période de titration : introduction de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg par jour), de l'aténolol (50 mg par jour) et du candésartan (8 mg par jour) respectivement dans les groupes diurétique, bêtabloquant et antagoniste des récepteurs de l'angiotensine. Première période d'étude (4 semaines), comparaison de l'hydrochlorothiazide 25 mg, de l'aténolol 100 mg et du candésartan 16 mg. Deuxième période d'étude (4 semaines), comparaison de l'hydrochlorothiazide 25 mg + candésartan 16 mg, aténolol 100 mg + HCT 12,5 mg et candésartan 16 mg + HCT 12,5 mg. Mesure des paramètres de l'étude au creux, 4 h après l'administration de la dose et après un repos de 10 minutes après le placebo et après chaque période d'étude.

PARAMÈTRES D'ÉTUDE MESURÉS

1. Pression artérielle
2. tension artérielle 24h
3. Analyse spectrale de la fréquence cardiaque (LF, HF, LF/HF)

4. Plasma

   1. rénine
   2. aldostérone
   3. angiotensine II
   4. catécholamines
   5. 8-épi-isoprostane
   6. Substances réactives à l'acide thiobarbiturique (TBARS)
   7. nitrotyrosine
   8. interleukine 18
   9. E sélectine
   10. Protéine C-réactive
   11. Insuline
   12. glucose

5. Urine

   1. 8-épi-isoprostane
   2. concentration de sodium
   3. concentration de créatinine

Protocole parrainé par Astra Zeneca Canada