Безопасность, переносимость, фармакодинамические и фармакокинетические эффекты однократных и многократных доз ATF936 и AXT914, вводимых перорально здоровым субъектам.

Критерии включения:

Исследуемая популяция:

Открытая когорта безопасности, фазы A и B: здоровые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 68 лет (включительно), с хорошим состоянием здоровья, что подтверждается историей болезни, физическим осмотром, оценками основных показателей жизнедеятельности, электрокардиограммами, рутинными лабораторными исследованиями ( гематология, биохимия, анализ мочи) и мнение исследователя при скрининге и исходном уровне. Субъекты женского пола не должны иметь детородного потенциала, либо стерилизованы хирургическим путем, либо находятся в постменопаузе (см. критерий включения № 2 ниже).

Фаза C: Здоровые женщины в постменопаузе в возрасте до 68 лет включительно, с хорошим здоровьем, что подтверждается историей болезни, физическим осмотром, оценкой основных показателей жизнедеятельности, электрокардиограммами, обычными лабораторными исследованиями (гематология, биохимия, анализ мочи) и заключением. исследователя при скрининге и исходном уровне.

Все этапы:

• Постменопаузальный статус устанавливается в соответствии со следующими рекомендациями:

  • Прекращение менструаций в течение ≥ 3 лет.
  • Задокументированная тотальная гистерэктомия/двусторонняя овариэктомия не менее чем за 2 года до участия в исследовании.
  • Прекращение менструаций в течение < 25 лет.
  • Уровень ФСГ > 30 МЕ/л (подтверждается перед введением дозы).
  • Все субъекты женского пола, независимо от возраста, должны иметь отрицательные результаты теста на беременность при скрининге и на каждом исходном уровне.
• При скрининге и исходном уровне показатели жизнедеятельности в положении лежа на спине должны быть в следующих пределах: температура тела во рту: 35,0–37,5 °C (включительно), систолическое артериальное давление: 80–150 мм рт.ст. (включительно), диастолическое артериальное давление: 50–50 – 90 мм рт.ст. (включительно), частота пульса: 40 - 90 уд/мин (включительно)
• Для участия в исследовании субъекты должны весить не менее 60 кг.

• Индекс массы тела:

  • Открытая когорта безопасности, фазы А и В: Субъекты должны иметь индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 18 до 28 кг/м2 включительно (ИМТ до 30 кг/м2 допустим только в том случае, продемонстрировали, что пополнению препятствует верхний предел в 28 кг/м2).
  • Фаза C: Субъекты должны иметь индекс массы тела (ИМТ) строго в диапазоне от 18 до 28 кг/м2 (включительно).
• Уровень витамина D 25-(OH) в сыворотке ≥ 15 нг/мл (только для субъектов в фазе C при скрининге).

Все этапы:

• Нормокальциемия — кальций в сыворотке ≥ 8,5 мг/дл и ≤ 10,2 мг/дл (или в соответствии с местными лабораторными диапазонами).

Критерий исключения:

Все этапы:

• Курильщики (употребление табачных изделий в течение предыдущих 3 месяцев). Будут определены курильщики, которые сообщают об употреблении табака и/или имеют уровень котинина в моче ≥ 300 нг/мл.

Открытая когорта безопасности, фазы A и B:

• Использование рецептурных и безрецептурных лекарств:

Открытая когорта безопасности, фазы A и B: использование любых рецептурных препаратов в течение 4 недель до начала исследования и / или безрецептурных (OTC) лекарств (витамины, травяные добавки, пищевые добавки включены) в течение 2 недель до начать учиться. При необходимости можно использовать ацетаминофен.

Фаза C: Использование любых рецептурных и/или безрецептурных препаратов (включая витамины, травяные добавки и пищевые добавки) в течение 4 недель до начала исследования, если не указано иное. При необходимости можно использовать ацетаминофен.

• Субъекты, которые принимают или принимали в течение последних 2 месяцев любое лекарство одного или нескольких из следующих классов (только фаза C): ингибитор HMG-coA-редуктазы («статин»), диуретик тиазидного типа, альфа-адреноблокатор. , противосудорожное средство (например, дифенилгидантоин, фенобарбитал или карбамазепин) или антикоагулянт класса гепарина.

Все фазы (относящиеся в первую очередь к женщинам в постменопаузе):

• Субъекты, которые используют или использовали какое-либо лекарство одного или нескольких из следующих классов:

  • В течение последних 3 месяцев: эстрогены, заместительная гормональная терапия, включая селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM)
  • В течение последних 12 месяцев: ранелат стронция, ПТГ, кальцитонин, добавки алюминия.
  • В течение последних 24 месяцев: бисфосфонаты (использование бисфосфонатов не разрешено в течение последних 24 месяцев)
• Субъекты с историей хронического использования системных кортикостероидов (перорально или внутривенно) в течение последнего года, когда общая доза превышает 750 мг перорального преднизолона или эквивалента. [ПРИМЕЧАНИЕ: Использование кортикостероидов в таких формах, как кремы для местного применения, назальные или ингаляционные препараты или препараты, вводимые локально (внутрисуставно) более чем за один месяц до скрининга, НЕ являются исключением].
• Субъекты с раком или злокачественными новообразованиями любой системы органов в анамнезе, получавшие или не получавшие лечения, в любое время, независимо от того, есть ли признаки местного рецидива или метастазов. [ПРИМЕЧАНИЕ. Будут применяться следующие исключения: Базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи или полипы толстой кишки с неинвазивным злокачественным новообразованием, которые были удалены и не рецидивировали, и рак in situ (CIS) молочной железы, шейки матки или матки. который был удален хирургическим путем и не рецидивировал].
• Анамнез или клинические признаки нарушения функции щитовидной железы или заболеваний щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз, дефицит TBG и т. д.) или других эндокринных нарушений или состояний.
• Субъекты с деформациями костей и/или нервно-мышечной возбудимостью, указывающей на хроническую гипокальциемию.
• Субъекты с историей или признаками предыдущих/недавних (в течение 6 месяцев) переломов.
• Участие в любом клиническом исследовании в течение 4 недель до первоначального введения дозы или дольше, если это требуется местным законодательством, а также при любых других ограничениях участия, основанных на местных правилах.
• Донорство или потеря 400 мл или более крови или плазмы в течение 8 недель до первоначального введения дозы или дольше, если это требуется местным законодательством.
• История или клинические данные о любых нарушениях свертываемости крови (например, плохая коагуляция, удлиненное время свертывания крови и т. д.) при скрининге и/или исходном уровне.
• Гемоглобин < 12 г/дл при скрининге и/или исходном уровне.
• Значительное заболевание в течение 2 недель до первоначального дозирования.
• Наличие в анамнезе клинически значимых отклонений ЭКГ или семейного анамнеза (дедушки, бабушки, родители, братья и сестры) синдрома удлиненного интервала QT.
• Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарств или которое может поставить под угрозу субъект в случае участия в исследовании, включая кишечные, желудочно-кишечные, почечные, легочные, поджелудочные, печеночные, гематологические, иммунологическое или неврологическое заболевание.

Могут применяться другие определенные протоколом критерии включения/исключения.