Исследование по оценке токсичности и эффективности леналидомида (ревлимида®) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию AIPC

Стандарт лечения пациентов с андроген-независимым раком предстательной железы (AIPC) обсуждается. Системная химиотерапия показала преимущество в выживаемости при схеме, основанной на Таксотере, но этот терапевтический подход связан со значительной токсичностью и заболеваемостью. Кроме того, некоторые пациенты с AIPC протекают бессимптомно с минимальным бременем болезни, что делает системную химиотерапию менее привлекательным вариантом. Идентификация активных агентов, которые эффективны у этой популяции пациентов, имеет жизненно важное значение, поскольку это может отсрочить необходимость химиотерапии, облегчить симптомы, замедлить прогрессирование и потенциально продлить выживаемость. Приемлемые подходы в этих условиях включают вакцинотерапию, таргетные агенты, иммунотерапию или химиотерапевтические программы, не основанные на таксотерах. Таргетная терапия представляет особый интерес, поскольку она обычно позволяет избежать побочных эффектов химиотерапии, атакуя опухолевые клетки и щадя нормальные ткани. Продолжающиеся исследования продолжают определять пути, по которым клетки рака предстательной железы становятся невосприимчивыми к блокаде андрогенов. При развитии рака предстательной железы выживаемость клеток зависит прежде всего от рецептора андрогенов, который связан с белками теплового шока в цитоплазме. Активный метаболит тестостерона, а именно дигидротестостерон (ДГТ), связывается с рецептором, перемещая его в ядро, где он димеризуется, активируя гены транскрипции, которые участвуют в росте и выживании раковой клетки. Вероятная этиология развития резистентности к гормонам и продолжения роста клеток, несмотря на адекватную кастрацию, включает изменения в экспрессии антигенных рецепторов, изменения в структуре рецепторов и изменения в функции рецепторов андрогенов с более чем одним механизмом, способствующим этой резистентности. Несколько исследователей показали, что ген рецептора андрогенов является единственным геном, который постоянно повышается во время опухолевой прогрессии. Это увеличение мРНК и белка рецептора андрогена было необходимым и достаточным для превращения роста рака предстательной железы из гормоночувствительного в гормонрезистентный и зависело от функционального лиганд-связывающего домена. Следовательно, можно разделить механизмы резистентности к андрогенам на те, которые включают рецептор андрогена, и те, которые не включают. Пути, вовлекающие рецептор андрогена, позволяют прогрессировать раку предстательной железы за счет амплификации или мутаций рецептора, нарушения регуляции факторов роста или цитокинов и изменения рецептора. активаторы. Амплификация гена рецептора андрогенов приводит к усиленной активации этого рецептора даже при более низких уровнях андрогенов. Кроме того, мутации в гене рецептора позволяют активировать рецептор различными лигандами. Пептидные факторы роста, такие как инсулиноподобный фактор роста, фактор роста кератиноцитов, эпидермальный фактор роста и интерлейкин-6 (ИЛ-6), могут активировать антигенный рецептор независимо от андрогенов. Нарушение регуляции апоптотических генов является еще одним важным путем в развитии AIPC. Ген-супрессор опухоли PTEN (гомолог фосфатазы и тензина) мутирован в AIPC, что приводит к потере ингибирующего эффекта, который он обычно проявляет на пути фосфатидилинозитол-3-киназы, вызывая перепроизводство akt, что позволяет продолжить выживание клеток. Другой дерегулированный проапоптотический онкоген, а именно bcl-2, обеспечивает выживание клеток и, в конечном итоге, прогрессирование заболевания. В течение многих лет постулировалось, что опухолям нужен альтернативный источник питательных веществ, когда они перерастают свой собственный запас. Folkman предположил, что имеет место ангиогенное переключение, которое ускоряет пролиферацию опухоли. Ингибирование проангиогенных факторов опухоли без воздействия на нормальную сосудистую сеть стало привлекательной теорией для подавления роста опухоли. Поскольку рак предстательной железы, как и другие злокачественные новообразования, требует образования кровеносных сосудов для развития метастазов, поиск методов, которые могли бы нарушить этот процесс, приобрел первостепенное значение. Два отдельных исследования показали, что повышенные уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) соответствуют поздней стадии, прогрессированию и плохой выживаемости при раке предстательной железы. Поскольку VEGF является основным регулятором ангиогенеза; процесс, который усиливается при AIPC, и поскольку VEGF также коррелирует с повышенной плотностью микрососудов, а также с прогнозом, логичным шагом была оценка активности ингибиторов VEGF и других антиангиогенных агентов при AIPC. Леналидомид (Ревлимид®) — аналог талидомида, обладающий усиленными иммуномодулирующими свойствами и более благоприятным профилем токсичности. Тот факт, что AIPC зависит от ангиогенеза и отсутствия соответствующей иммунной реакции на злокачественные клетки, а также тот факт, что Revlimid® проявляет свою активность, ингибируя ангиогенез с соответствующей иммуномодуляцией, делает этот агент привлекательным вариантом для изучения в условиях этого заболевания. талидомида в AIPC, но большинство исследований проводилось у пациентов, у которых системная химиотерапия оказалась неэффективной. Кроме того, в испытаниях фазы I было показано, что Revlimid® безопасен, менее токсичен и лучше переносится, чем талидомид, с потенциальной активностью. Это исследование направлено на оценку токсичности и эффективности Revlimid® у пациентов с AIPC, ранее не получавших химиотерапию.