Undersøgelse, der evaluerer toksicitet og effektivitet af lenalidomid (Revlimid®) hos kemoterapi-naive AIPC-patienter

Standarden for pleje hos patienter med androgen uafhængig prostatacancer (AIPC) er omdiskuteret. Systemisk kemoterapi har vist en overlevelsesfordel med et Taxotere-baseret regime, men denne terapeutiske tilgang er forbundet med betydelig toksicitet og morbiditet. Desuden er nogle patienter med AIPC asymptomatiske med minimal sygdomsbyrde, hvilket gør systemisk kemoterapi til en mindre attraktiv mulighed. Det er af vital betydning at identificere aktive stoffer, der er effektive i denne patientpopulation, da dette kan forsinke behovet for kemoterapi, lindre symptomer, forsinke progression og potentielt forlænge overlevelsen. Acceptable tilgange i denne indstilling omfatter vaccineterapier, målrettede midler, immunterapi eller ikke-taxotere-baserede kemoterapeutiske programmer. Målrettet terapi er af særlig interesse, da dette normalt undgår bivirkninger ved kemoterapi ved at angribe tumorceller og skåne normalt væv. Igangværende forskning fortsætter med at identificere veje, hvorved prostatacancercellerne bliver refraktære over for androgenblokade. Under udviklingen af ​​prostatacancer afhænger celleoverlevelse primært af androgenreceptoren, som er bundet til varmechokproteiner i cytoplasmaet. Den aktive metabolit af testosteron, nemlig dihydrotestosteron (DHT) binder sig til receptoren og flytter den til kernen, hvor den dimeriserer, hvilket aktiverer transskriptionsgener, der er involveret i væksten og overlevelsen af ​​kræftcellen. Plausible ætiologier for udvikling af hormonresistens og fortsat cellevækst trods tilstrækkelig kastration omfatter ændringer i antigenreceptorekspression, ændringer i receptorstrukturen og ændringer i androgenreceptorfunktion med mere end én mekanisme, der bidrager til denne resistens. Adskillige efterforskere har vist, at androgenreceptorgenet er det eneste gen, der konsekvent opreguleres under tumorprogression. Denne stigning i androgenreceptor-mRNA og protein var både nødvendig og tilstrækkelig til at omdanne prostatacancervækst fra hormonfølsom til hormonrefraktær og var afhængig af et funktionelt ligandbindende domæne. Følgelig kan man opdele mekanismer for androgenresistens i dem, der involverer androgenreceptoren og dem, der ikke gør det. Baner, der involverer androgenreceptoren, muliggør prostatacancerprogression gennem amplifikation eller mutationer af receptoren, deregulering af vækstfaktorer eller cytokiner og ændring af aktivatorer. Amplifikation af androgenreceptorgenet fører til øget aktivering af denne receptor selv ved lavere niveauer af androgener. Derudover muliggør mutationer i receptorgenet aktivering af receptoren med forskellige ligander. Peptidvækstfaktorer, såsom insulinlignende vækstfaktor, keratinocytvækstfaktor, epidermal vækstfaktor og interleukin-6 (IL 6) kan aktivere antigenreceptoren uafhængigt af androgener. Deregulering af de apoptotiske gener er en anden vigtig vej i AIPC-udviklingen. PTEN-tumorsuppressorgenet (Phosphatase and Tensin Homologue) er muteret i AIPC, hvilket muliggør tabet af den hæmmende effekt, som det normalt udviser på phosphatidylinositol 3-kinase-vejen, hvilket forårsager overproduktion af akt, hvilket tillader celleoverlevelse at fortsætte. Et andet dereguleret proapoptotisk onkogen, nemlig bcl-2, muliggør celleoverlevelse og til sidst progression af sygdom. Det er blevet postuleret i årevis, at tumorer har brug for en alternativ kilde til næringsstoffer, når de vokser ud af deres egen forsyning. Folkman foreslog, at et angiogent skifte finder sted, hvilket accelererer tumorproliferation. Hæmning af tumor proangiogene faktorer uden at påvirke normal vaskulatur er blevet en attraktiv teori til at hæmme tumorvækst. Da prostatacancer, ligesom andre maligne sygdomme, kræver dannelse af blodkar for at udvikle metastaser, blev det af altafgørende betydning at finde metoder, der ville forstyrre denne proces. To separate undersøgelser har vist, at forhøjede niveauer af den vaskulære endoteliale vækstfaktor (VEGF) svarer til fremskreden stadium, progression og dårlig overlevelse i prostatacancer. Da VEGF er en vigtig regulator af angiogenese; en proces, der er øget i AIPC, og da VEGF også korrelerer med øget mikrokardensitet samt prognose, var et logisk trin at evaluere aktiviteten af ​​VEGF-hæmmere og andre anti-angiogenesemidler i AIPC. Lenalidomid (Revlimid®) er en analog af thalidomid, der har vist forbedrede immunmodulerende egenskaber og en mere gunstig toksicitetsprofil. Det faktum, at AIPC afhænger af angiogenese og mangel på passende immunreaktion over for maligne celler, og det faktum, at Revlimid® udviser sin aktivitet ved at hæmme angiogenese med passende immunmodulering, gør dette middel til en attraktiv mulighed at studere i denne sygdomssituation. Flere undersøgelser tydede på aktivitet med thalidomid i AIPC, men de fleste undersøgelser var hos patienter, som har svigtet systemisk kemoterapi. Derudover har Revlimid® i fase I-forsøg vist sig at være sikker, mindre giftig og mere tolerabel end thalidomid med potentiel aktivitet. Denne undersøgelse sigter mod at evaluere toksiciteten og effektiviteten af ​​Revlimid® hos AIPC-patienter, som er kemoterapi-naive.