Onderzoek naar de toxiciteit en werkzaamheid van Lenalidomide (Revlimid®) bij chemotherapie-naïeve AIPC-patiënten

Er wordt gedebatteerd over de zorgstandaard bij patiënten met androgeenonafhankelijke prostaatkanker (AIPC). Systemische chemotherapie heeft een overlevingsvoordeel aangetoond met een op Taxotere gebaseerd regime, maar deze therapeutische benadering gaat gepaard met aanzienlijke toxiciteit en morbiditeit. Bovendien zijn sommige patiënten met AIPC asymptomatisch met minimale ziektelast, waardoor systemische chemotherapie een minder aantrekkelijke optie is. Het is van vitaal belang om actieve middelen te identificeren die effectief zijn bij deze patiëntenpopulatie, aangezien dit de noodzaak van chemotherapie kan vertragen, symptomen kan verlichten, progressie kan vertragen en mogelijk de overleving kan verlengen. Aanvaardbare benaderingen in deze setting omvatten vaccintherapieën, gerichte middelen, immunotherapie of niet-taxotere gebaseerde chemotherapeutische programma's. Gerichte therapie is van bijzonder belang, omdat hiermee meestal bijwerkingen van chemotherapie worden vermeden door tumorcellen aan te vallen en normaal weefsel te sparen. Lopend onderzoek blijft wegen identificeren waardoor de prostaatkankercellen ongevoelig worden voor androgeenblokkade. Tijdens de ontwikkeling van prostaatkanker hangt de overleving van de cel voornamelijk af van de androgeenreceptor, die gebonden is aan hitteschokeiwitten in het cytoplasma. De actieve metaboliet van testosteron, namelijk dihydrotestosteron (DHT), bindt zich aan de receptor en verplaatst het naar de kern waar het dimeriseert, waardoor transcriptiegenen worden geactiveerd die betrokken zijn bij de groei en overleving van de kankercel. Plausibele etiologieën voor de ontwikkeling van hormoonresistentie en voortdurende celgroei ondanks adequate castratie zijn onder meer veranderingen in antigeenreceptorexpressie, veranderingen in de receptorstructuur en veranderingen in de androgeenreceptorfunctie waarbij meer dan één mechanisme bijdraagt ​​aan deze resistentie. Verschillende onderzoekers hebben aangetoond dat het gen voor de androgeenreceptor het enige gen is dat consistent wordt opgereguleerd tijdens tumorprogressie. Deze toename van mRNA en eiwit van de androgeenreceptor was zowel noodzakelijk als voldoende om de groei van prostaatkanker om te zetten van hormoongevoelig naar hormoonongevoelig, en was afhankelijk van een functioneel ligandbindend domein. Dientengevolge kan men mechanismen van androgeenresistentie verdelen in mechanismen waarbij de androgeenreceptor betrokken is en mechanismen waarbij dat niet het geval is. Pathways waarbij de androgeenreceptor betrokken is, maken progressie van prostaatkanker mogelijk door amplificatie of mutaties van de receptor, deregulering van groeifactoren of cytokines en verandering van activatoren. Amplificatie van het gen voor de androgeenreceptor leidt tot een verhoogde activatie van die receptor, zelfs bij lagere niveaus van androgenen. Bovendien maken mutaties in het receptorgen activering van de receptor door verschillende liganden mogelijk. Peptidegroeifactoren, zoals insulineachtige groeifactor, keratinocytgroeifactor, epidermale groeifactor en interleukine-6 ​​(IL 6) kunnen de antigeenreceptor onafhankelijk van androgenen activeren. Deregulering van de apoptotische genen is een andere belangrijke route in de ontwikkeling van AIPC. Het PTEN-tumorsuppressorgen (fosfatase- en tensine-homoloog) is gemuteerd in AIPC, waardoor het remmende effect dat het gewoonlijk vertoont op de fosfatidylinositol-3-kinase-route verloren gaat, waardoor overproductie van akt wordt veroorzaakt, waardoor de overleving van de cel kan doorgaan. Een ander gedereguleerd proapoptotisch oncogen, namelijk bcl-2, zorgt voor celoverleving en uiteindelijk progressie van de ziekte. Jarenlang is gepostuleerd dat tumoren een alternatieve bron van voedingsstoffen nodig hebben zodra ze hun eigen voorraad ontgroeien. Folkman suggereerde dat er een angiogene switch plaatsvindt, die de tumorproliferatie versnelt. Het remmen van tumorproangiogene factoren zonder het normale vaatstelsel te beïnvloeden, is een aantrekkelijke theorie geworden om tumorgroei te remmen. Omdat prostaatkanker, net als andere maligniteiten, de vorming van bloedvaten nodig heeft om metastasen te ontwikkelen, werd het van het allergrootste belang om methoden te vinden die dit proces zouden verstoren. Twee afzonderlijke onderzoeken hebben aangetoond dat verhoogde niveaus van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) overeenkomen met een gevorderd stadium, progressie en slechte overleving bij prostaatkanker. Aangezien VEGF een belangrijke regulator van angiogenese is; een proces dat toeneemt in AIPC en aangezien VEGF ook correleert met een verhoogde dichtheid van microvaatjes en prognose, was het een logische stap om de activiteit van VEGF-remmers en andere anti-angiogenesemiddelen in AIPC te evalueren. Lenalidomide (Revlimid®) is een analoog van thalidomide waarvan verbeterde immunomodulerende eigenschappen en een gunstiger toxiciteitsprofiel zijn aangetoond. Het feit dat AIPC afhankelijk is van angiogenese en het ontbreken van een geschikte immuunreactie op kwaadaardige cellen en het feit dat Revlimid® zijn activiteit vertoont door angiogenese te remmen met geschikte immunomodulatie, maakt dit middel een aantrekkelijke optie om te bestuderen in deze ziektesetting. Verschillende onderzoeken suggereerden activiteit met thalidomide in AIPC, maar de meeste onderzoeken waren bij patiënten bij wie systemische chemotherapie niet was geslaagd. Bovendien is in fase I-onderzoeken aangetoond dat Revlimid® veilig, minder toxisch en beter verdraagbaar is dan thalidomide, met potentiële activiteit. Deze studie heeft tot doel de toxiciteit en werkzaamheid van Revlimid® te evalueren bij AIPC-patiënten die chemotherapie-naïef zijn.