化学療法未経験の AIPC 患者におけるレナリドミド（Revlimid®）の毒性と有効性を評価する研究

アンドロゲン非依存性前立腺癌 (AIPC) 患者の標準治療は議論されています。 全身化学療法は、Taxotere ベースのレジメンで生存の利点を示していますが、この治療アプローチは重大な毒性と罹患率に関連しています。 さらに、一部の AIPC 患者は無症候性であり、疾患負担が最小限であるため、全身化学療法の選択肢が少なくなります。 この患者集団に有効な有効成分を特定することは、化学療法の必要性を遅らせ、症状を緩和し、進行を遅らせ、生存期間を延ばす可能性があるため、非常に重要です。 この設定で許容されるアプローチには、ワクチン療法、標的薬剤、免疫療法、またはタキソテールに基づかない化学療法プログラムが含まれます。 標的療法は、通常、腫瘍細胞を攻撃して正常組織を温存することにより、化学療法の副作用を回避するため、特に興味深いものです。 進行中の研究は、前立腺癌細胞がアンドロゲン遮断に対して抵抗性になる経路を特定するために続けられています. 前立腺癌の発生中、細胞の生存は主に、細胞質内の熱ショックタンパク質に結合しているアンドロゲン受容体に依存しています。 テストステロンの活性代謝物、すなわちジヒドロテストステロン (DHT) は受容体に結合し、受容体を核に移動させて二量体化し、がん細胞の増殖と生存に関与する転写遺伝子を活性化します。 適切な去勢にもかかわらず、ホルモン耐性が発生し、細胞増殖が継続するもっともらしい原因には、抗原受容体発現の変化、受容体構造の変化、アンドロゲン受容体機能の変化が含まれ、この耐性に寄与する複数のメカニズムがあります。 何人かの研究者は、アンドロゲン受容体遺伝子が、腫瘍の進行中に一貫してアップレギュレートされる唯一の遺伝子であることを示しています。 アンドロゲン受容体のmRNAとタンパク質のこの増加は、前立腺癌の成長をホルモン感受性からホルモン不応性に変換するのに必要かつ十分であり、機能的なリガンド結合ドメインに依存していました. したがって、アンドロゲン耐性のメカニズムを、アンドロゲン受容体が関与するメカニズムと関与しないメカニズムに分けることができます。アンドロゲン受容体が関与する経路は、受容体の増幅または突然変異、成長因子またはサイトカインの調節解除、およびアクティベーター。 アンドロゲン受容体遺伝子の増幅は、アンドロゲンのレベルが低い場合でも、その受容体の活性化を促進します。 さらに、受容体遺伝子の変異により、異なるリガンドによる受容体の活性化が可能になります。 インスリン様成長因子、ケラチノサイト成長因子、上皮成長因子、インターロイキン-6 (IL 6) などのペプチド成長因子は、アンドロゲンとは無関係に抗原受容体を活性化できます。アポトーシス遺伝子の調節解除は、AIPC 発生におけるもう 1 つの重要な経路です。 AIPC では PTEN 腫瘍抑制遺伝子 (ホスファターゼおよびテンシン ホモログ) が変異しているため、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ経路に対して通常示す阻害効果が失われ、akt の過剰産生が引き起こされ、細胞の生存が継続されます。 別の規制緩和されたアポトーシス促進遺伝子、すなわち bcl-2 は細胞の生存を可能にし、最終的には疾患の進行を可能にします。 腫瘍が自らの供給量を超えた場合、腫瘍は代替の栄養源を必要とすることが何年も前から仮定されてきました. Folkman は、腫瘍増殖を加速する血管新生スイッチが起こることを示唆しました。 正常な血管系に影響を与えずに腫瘍の血管新生促進因子を阻害することは、腫瘍の成長を阻害する魅力的な理論になっています。 前立腺がんは、他の悪性腫瘍と同様に、転移を起こすために血管形成を必要とするため、このプロセスを妨害する方法を見つけることが最も重要になりました。 2 つの別々の研究は、血管内皮増殖因子 (VEGF) のレベルの上昇が、前立腺癌の進行期、進行、および生存率の低下に対応することを示しています。 VEGF は血管新生の主要な調節因子であるため。 AIPCで増加するプロセスであり、VEGFは微小血管密度の増加および予後とも相関するため、論理的なステップは、AIPCにおけるVEGF阻害剤および他の抗血管新生剤の活性を評価することでした. レナリドマイド (Revlimid®) はサリドマイドの類似体であり、免疫調節特性が強化され、毒性プロファイルがより良好であることが実証されています。 AIPC が血管新生と悪性細胞に対する適切な免疫反応の欠如に依存しているという事実、および適切な免疫調節によって血管新生を阻害することによって Revlimid® がその活性を示すという事実は、この薬剤をこの疾患設定で研究するための魅力的なオプションにしています。 AIPC ではサリドマイドを使用したが、ほとんどの研究は全身化学療法に失敗した患者を対象としていた。 さらに、Revlimid® は第 I 相試験で、サリドマイドよりも安全で毒性が低く、忍容性が高く、潜在的な活性があることが示されています。 この研究は、化学療法未経験の AIPC 患者における Revlimid®の毒性と有効性を評価することを目的としています。