Эндотелиальные клетки-предшественники у больных раком шейки матки, получающих химиолучевую терапию (EPC)

Инвазивная карцинома шейки матки остается наиболее частым инвазивным раком у женщин во многих странах. Сопутствующая химиолучевая терапия (CCRT) в настоящее время рекомендуется в качестве стандартного лечения местнораспространенного рака шейки матки и рака шейки матки высокого риска (1–3). Хотя местный контроль и выживаемость улучшились при использовании CCRT, лечение действительно вызывает большую токсичность в костном мозге и других нормальных тканях по сравнению с обычной лучевой терапией. Наше предыдущее исследование показало, что серийные изменения цитокинов в сыворотке крови во время химиолучевой терапии коррелируют с регрессией опухоли и осложнениями лечения. Внезапное повышение сывороточных уровней TGF-бета 1 и VEGF после первой фракции брахитерапии коррелирует с развитием большей заболеваемости лучевой терапией. Более высокие уровни TGF-бета 1 и VEGF до лечения связаны с плохой реакцией опухоли на химиолучевую терапию (4). Это подразумевает, что ангиогенный фактор, такой как VEGF, может играть роль в токсичности и исходе CCRT. Тем не менее, ему все еще не хватает суррогатного маркера для прогнозирования клинического исхода CCRT.

Наиболее часто применяемыми химиотерапевтическими препаратами в сочетании с облучением в качестве радиосенсибилизаторов являются цис-платина и 5-фторурацил. Эти препараты, особенно цис-платина, токсичны для почек, обладают миелосупрессивным действием и склонны вызывать опасную для жизни нейтропению, анемию или тромбоцитопению, более тяжелые, чем при применении только лучевой терапии (1–3). Чтобы избежать ненужного чрезмерного лечения, оптимизация CCRT имеет решающее значение. Здесь разработка суррогатного маркера для мониторинга эффективности лечения, а также токсичности имеет решающее значение для оптимизации CCRT.

Ангиогенез представляет собой строго регулируемый процесс, в который вовлечены сложные взаимодействия между ингибирующими и стимулирующими ангиогенными факторами. Это важно для роста, прогрессирования и метастазирования опухоли и коррелирует с плохим прогнозом у больных раком, включая рак шейки матки (5). Недавно были разработаны многие новые соединения, такие как EGCG (6), которые сильно ингибируют образование неопластических кровеносных сосудов. Растет интерес к разработке агентов, подавляющих ангиогенез, для лечения рака, и растет число препаратов, подавляющих ангиогенез, которые в настоящее время проходят клинические испытания при различных злокачественных новообразованиях. Были получены многообещающие результаты, в том числе увеличение общей выживаемости и снижение риска смерти (бевацизумаб), устранение клеточной лекарственной устойчивости (цетуксимаб) и активность в качестве терапии второй линии у пациентов с колоректальным раком, исчерпавших другие доступные варианты лечения (цетуксимаб). , ABX-EGF, PTK-787, гефитиниб, эрлотиниб) (7,8).

Хотя терапевтическая роль таргетной терапии ангиогенеза была одобрена при лечении рака, путь оптимизации дозы ингибиторов ангиогенеза еще предстоит определить из-за отсутствия надежных суррогатных маркеров опухолевого ангиогенеза. Шакед и др. сообщили, что уровни циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников (EPC), которые способствуют образованию опухолевых сосудов, отражают противоопухолевую эффективность схем антиангиогенеза (9,10). Все больше данных свидетельствует о том, что уровни циркулирующих ЭПК отражают реакцию на химиотерапию как в модели на животных, так и в клинических испытаниях (11-13). Таким образом, циркулирующий ЭПК можно использовать в качестве маркера для оптимизации и мониторинга антиангиогенной терапии, включая ингибиторы ангиогенеза и химиотерапию.

Циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦИК), особенно апоптотические ЦИК, наблюдались у больных раком молочной железы с клиническим улучшением (определяемым как клинический ответ или стабилизация заболевания) после метрономной терапии (14). Доклинические модели показали, что источником апоптотических ЦИК, скорее всего, была сосудистая сеть опухоли (14).

Могут ли циркулирующие ЭПК или ЦИК служить маркерами эффективности и токсичности CCRT при раке шейки матки или нет, остается неясным. Поскольку CCRT в настоящее время является стандартным методом лечения местно-распространенного рака шейки матки и рака шейки матки высокого риска, разработка суррогатного маркера для мониторинга ответа CCRT и оптимизации интенсивности лечения, опять же, очень важна.