Cellule progenitrici endoteliali in pazienti con cancro cervicale che ricevono chemioradioterapia (EPC)

Il carcinoma invasivo della cervice uterina rimane il tumore invasivo più comune nelle donne in molti paesi. La chemioradioterapia concomitante (CCRT) è ora raccomandata come trattamento standard per il carcinoma cervicale localmente avanzato e ad alto rischio (1-3). Sebbene il tasso di controllo locale e la sopravvivenza siano migliorati con l'uso del CCRT, il trattamento causa una maggiore tossicità nel midollo osseo e in altri tessuti normali rispetto a quella causata dalla RT convenzionale. Il nostro studio precedente ha dimostrato che i cambiamenti seriali nelle citochine sieriche durante la chemioradioterapia erano correlati alla regressione del tumore e alla morbilità del trattamento. L'improvviso aumento dei livelli sierici di TGF-beta 1 e VEGF dopo la prima frazione di brachiterapia correla con lo sviluppo di una maggiore morbilità RT. Livelli più elevati di TGF-beta 1 e VEGF prima del trattamento sono associati a una scarsa risposta del tumore alla chemioradioterapia (4). Implica che il fattore angiogenico, come il VEGF, possa svolgere un ruolo nella tossicità e nell'esito del CCRT. Tuttavia, manca ancora un marcatore surrogato per la previsione dell'esito clinico del CCRT.

I farmaci chemioterapici più comunemente usati in combinazione con le radiazioni come radiosensibilizzatori sono il cis-platino e il 5-fluorouracile. Questi farmaci, in particolare il cis-platino, sono tossici per i reni, mielosoppressivi e inclini a causare neutropenia, anemia o trombocitopenia pericolose per la vita, che sono più gravi di quelle con la sola radioterapia (1-3). Per evitare inutili trattamenti eccessivi, l'ottimizzazione del CCRT è di fondamentale importanza. Qui, lo sviluppo di un marcatore surrogato per il monitoraggio dell'efficacia del trattamento e della tossicità è fondamentale per ottimizzare il CCRT.

L'angiogenesi è un processo fortemente regolato, che è coinvolto da complesse interazioni tra fattori angiogenici inibitori e stimolatori. È essenziale per la crescita, la progressione e la metastasi del tumore ed è correlato a una prognosi sfavorevole nei pazienti oncologici, incluso il cancro cervicale (5). Recentemente sono stati sviluppati molti nuovi composti, come l'EGCG (6), che inibiscono potentemente la formazione di vasi sanguigni neoplastici. Vi è un crescente interesse nello sviluppo di agenti soppressori dell'angiogenesi per il trattamento del cancro e un numero crescente di farmaci anti-angiogenesi attualmente in corso di valutazione in studi clinici per varie neoplasie. Sono stati riportati risultati promettenti tra cui un aumento della sopravvivenza globale e una riduzione del rischio di morte (Bevacizumab), l'inversione della resistenza cellulare ai farmaci (Cetuximab) e l'attività come terapia di seconda linea nei pazienti con carcinoma del colon-retto che hanno esaurito le altre opzioni terapeutiche disponibili (Cetuximab , ABX-EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (7,8).

Sebbene il ruolo terapeutico della terapia target dell'angiogenesi sia stato approvato nel trattamento del cancro, il modo per ottimizzare la dose di inibitori dell'angiogenesi resta da determinare a causa della mancanza di marcatori surrogati affidabili dell'angiogenesi tumorale. Agitato et al. hanno riferito che i livelli di cellule progenitrici endoteliali circolanti (EPC), che contribuiscono alla formazione del vaso tumorale, riflettono l'efficacia antitumorale dei regimi anti-angiogenesi (9,10). Prove crescenti suggeriscono che i livelli di EPC circolanti riflettono la risposta alla chemioterapia sia nel modello animale che nella sperimentazione clinica (11-13). Pertanto, l'EPC circolante può essere utilizzato come marcatore per l'ottimizzazione e il monitoraggio della terapia anti-angiogenesi inclusi gli inibitori dell'angiogenesi e la chemioterapia.

È stato osservato che le cellule endoteliali circolanti (CEC), in particolare la CEC apoptotica, aumentano nei pazienti con carcinoma mammario con un beneficio clinico (definito come una risposta clinica o una malattia stabile) dopo la terapia metronomica (14). I modelli preclinici hanno indicato che la fonte della CEC apoptotica era molto probabilmente la vascolarizzazione del tumore (14).

Se l'EPC o il CEC circolanti possano essere utilizzati come marcatori dell'efficacia e della tossicità del CCRT nel cancro cervicale o meno, rimane indeterminato. Poiché il CCRT è ora un trattamento standard del cancro cervicale localmente avanzato e ad alto rischio, lo sviluppo del marker surrogato per monitorare la risposta del CCRT e ottimizzare l'intensità del trattamento, ancora una volta, è molto importante.