Endotelceller i livmoderhalscancerpatienter som får kemoradiation (EPC)

Invasivt karcinom i livmoderhalsen är fortfarande den vanligaste invasiva cancern hos kvinnor i många länder. Samtidig kemoradioterapi (CCRT) rekommenderas nu som standardbehandling för lokalt avancerat och högriskcervikalt karcinom (1-3). Även om den lokala kontrollfrekvensen och överlevnaden har förbättrats med användning av CCRT, orsakar behandlingen större toxicitet i benmärgen och andra normala vävnader jämfört med den som orsakas av konventionell RT. Vår tidigare studie visade att serieförändringar i serumcytokiner under kemoradiation korrelerade med tumörregression och behandlingssjuklighet. Den plötsliga höjningen av serumnivåerna av TGF-beta 1 och VEGF efter den första fraktionen av brachyterapi korrelerar med utvecklingen av högre RT-sjuklighet. Högre TGF-beta 1- och VEGF-nivåer för förbehandling är associerade med dåligt tumörsvar på kemoradiation (4). Det implicerar att angiogen faktor, såsom VEGF, kan spela roller i toxiciteten och resultatet av CCRT. Det saknar dock fortfarande en surrogatmarkör för förutsägelse av kliniskt utfall av CCRT.

De vanligaste kemoterapeutiska läkemedlen i kombination med strålning som radiosensibilisatorer är cis-platina och 5-fluorouracil. Dessa läkemedel, särskilt cis-platina, är toxiska för njurarna, myelosuppressiva och benägna att orsaka livshotande neutropeni, anemi eller trombocytopeni, som är allvarligare än de med enbart strålbehandling (1-3). För att undvika onödig överbehandling är optimeringen av CCRT av avgörande betydelse. Häri är utvecklingen av en surrogatmarkör för övervakning av behandlingseffektivitet såväl som toxicitet avgörande för att optimera CCRT.

Angiogenes är en starkt reglerad process, som är involverad av komplexa interaktioner mellan hämmande och stimulerande angiogena faktorer. Det är väsentligt för tumörtillväxt, progression och metastaser och är korrelerad med dålig prognos hos cancerpatienter inklusive livmoderhalscancer (5). Många nya föreningar, såsom EGCG (6), som kraftigt hämmar bildningen av neoplastiska blodkärl har nyligen utvecklats. Det finns ett ökande intresse för att utveckla angiogenes-suppressiva medel för cancerbehandling och ett växande antal anti-angiogenesläkemedel som för närvarande utvärderas i kliniska prövningar för olika maligniteter. Lovande resultat har rapporterats inkluderar en ökning av total överlevnad och minskning av risken för dödsfall (Bevacizumab), reversering av cellulär läkemedelsresistens (Cetuximab) och aktivitet som andra linjens terapi hos patienter med kolorektal cancer som har uttömt andra tillgängliga behandlingsalternativ (Cetuximab) ABX-EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (7,8).

Även om den terapeutiska rollen för målterapi för angiogenes har godkänts vid cancerbehandling, återstår sättet att optimera dosen av angiogenesinhibitorer att fastställas på grund av bristen på tillförlitliga surrogatmarkörer för tumörangiogenes. Shaked et al. rapporterade att nivåerna av cirkulerande endotelceller (EPC), som bidrar till bildning av tumörkärl, återspeglar anti-tumöreffektiviteten hos anti-angiogenesregimer (9,10). Växande bevis tyder på att nivåerna av cirkulerande EPC återspeglar svaret på kemoterapi både i djurmodell och klinisk prövning (11-13). Således kan cirkulerande EPC användas som en markör för att optimera och övervaka anti-angiogenesterapin inklusive angiogeneshämmare och kemoterapi.

Cirkulerande endotelceller (CEC), särskilt apoptotisk CEC, observerades öka hos bröstcancerpatienter med en klinisk fördel (definierad som ett kliniskt svar eller en stabil sjukdom) efter metronomisk terapi (14). Prekliniska modeller indikerade att källan till apoptotisk CEC troligen var tumörens kärlsystem (14).

Huruvida cirkulerande EPC eller CEC kan användas som markörer för CCRT-effekt och toxicitet vid livmoderhalscancer eller inte förblir obestämt. Eftersom CCRT nu är en standardbehandling av lokalt avancerad och högrisk livmoderhalscancer, är utvecklingen av surrogatmarkören för att övervaka CCRT-svar och optimera behandlingsintensiteten, återigen, mycket viktig.