Характеристика мутаций человеческой карбоксиэстеразы 1 (CES1) в Таиланде

Осельтамивир полезен при лечении легкого гриппа. При приеме внутрь осельтамивира фосфат (OP), исходное лекарственное средство, быстро всасывается и быстро превращается в осельтамивир карбоксилат (OC) ферментами карбоксиэстеразы (CES1) в кишечнике, плазме и печени. Среднее время достижения максимальной концентрации OP составляет 2 часа, а OC - около 4. Связывание с белками плазмы составляет ~ 42% для OP и <3% для OC. Последний имеет объем распределения в стационарном состоянии после внутривенной дозы от 23 до 26 л, что аналогично внеклеточной воде, что согласуется с его полярной природой и низким связыванием с белками. OC и OP экскретируются почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через переносчик органических анионов в проксимальных почечных канальцах. У здоровых добровольцев период полувыведения осельтамивира карбоксилата составляет 6–11 часов, равновесное состояние достигается в течение 3 дней (дозировка два раза в день), а AUC на 7-й день выше, чем в 1-й день.

Осельтамивир был связан со странным поведением и острой дезориентацией. После этих сообщений аналогичные события также были связаны с вдыханием занамивира, что позволяет предположить, что причиной был грипп, а не лекарства.

Поскольку OP более липофилен, чем OC, он должен легче преодолевать гематоэнцефалический барьер, чем OC. Однако соотношение плазмы и ЦСЖ у 4 здоровых добровольцев было низким для обоих веществ, чуть более двух и чуть менее 3,5% для OP и OC соответственно. Низкий коэффициент ОП, вероятно, связан с активным экспортом ОК из головного мозга помпой Р-гликопротеина. Исследования in vitro и на мышах демонстрируют, что OP, но не OC, является субстратом для переносчика гликопротеина P (P-gp) и что на распределение OC в головном мозге влияет активность P-gp. Моделирование PK предсказывает уровни OP, которые будут находиться в диапазоне воздействий, наблюдаемых в клинических исследованиях, без нейропсихиатрических побочных эффектов.

У одного отдельного субъекта (индивидуум X) из SEA004 «Долгосрочная профилактика гриппа с помощью ингаляционного занамивира или перорального осельтамивира» была мутация гена карбоксиэстеразы 1 (CES1), которая может повлиять на конверсию осельтамивира фосфата. Это означает, что конверсия ОП в ОС у этого субъекта может быть существенно ниже, чем в нормальной популяции.

Это очень важный вывод, относящийся как к противовирусной эффективности, так и потенциально к токсичности, поскольку OP не обладает противовирусной активностью и может играть роль в токсичности как потенциально нейровозбуждающее соединение. На основании данных in vitro риск сердечной токсичности не должен существовать при терапевтических дозах. OP оказывал различное влияние на hERG (человеческий эфирный канал K+ в сердечной мышце), но только в концентрациях, намного превышающих те, которые достигаются при терапевтических дозах; ОК не оказывает проаритмического действия.

Учитывая, что OP проникает через гематоэнцефалический барьер и откачивается P-гликопротеином, высокие концентрации OP в плазме могут привести к увеличению концентрации в ЦНС у лиц либо со сниженной активностью карбоксиэстеразы, таких как младенцы и добровольцы в этом исследовании, и/или со сниженным P -гликопротеиновая активность.

Полиморфизмы человеческой карбоксиэстеразы 1 (CES1) CES1 является членом мультигенного семейства серинэстераз, которые участвуют в метаболизме и активации лекарственных средств, а также в других биологических процессах. В исследовании Shi et al. сообщалось о корреляции между гидролизом осельтамивира от OP до OC и концентрацией CES1.

Ген, кодирующий CES1, находится на длинном плече хромосомы 16 (16q13-22.1). и состоит из 14 экзонов, охватывающих 30 т.п.н. Несколько исследований идентифицировали полиморфизмы гена CES1 в промоторной и кодирующей области и попытались связать эти полиморфизмы с изменением активности гидролиза этого белка. В исследовании, проведенном Zhu HJ et al., потенциально представлены 2 функциональных полиморфизма, расположенных в экзонах 4 (Gly143Glu) и 6 (Asp260fs), которые могут нарушать гидролитическую активность CES1 по отношению к метилфенидату in vitro. Однако некоторые варианты CES1 (V21I и R182H) имеют более высокую скорость метаболизма осельтамивира по сравнению с диким типом.

Все испытуемые из этих отчетов были набраны из японского и европейского населения. Поэтому было бы важно исследовать ген CES1 в популяции Таиланда.

Эффективность осельтамивира вполне может быть снижена у лиц, которые не превращают ОП в ОК, но данные о распространенности этой мутации/полиморфизма отсутствуют, и, следовательно, неизвестно число лиц, у которых осельтамивир может не принести пользы.

Будет важно продолжить изучение гена карбоксиэстеразы, чтобы охарактеризовать его наследование в семье индивидуума X, а затем провести распространенные исследования, например, хранящиеся банки сыворотки и как часть фармакокинетических исследований осельтамивира у пациентов.