A humán karboxilészteráz 1 (CES1) mutációinak jellemzése Thaiföldön

Az oszeltamivir előnyös az enyhe influenza kezelésében. Ha szájon át adják be, az oszeltamivir-foszfát (OP), a kiindulási gyógyszer, gyorsan felszívódik, és a karboxil-észteráz enzimek (CES1) hatására gyorsan oszeltamivir-karboxiláttá (OC) alakul a bélben, a plazmában és a májban. Az OP maximális koncentrációjának átlagos eléréséig eltelt idő 2 óra, az OC körülbelül 4. A plazmafehérjékhez való kötődés ~42% OP és <3% OC esetén. Ez utóbbi eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 23-26 liter IV dózis után, ami hasonló az extracelluláris vízéhez, összhangban poláris természetével és alacsony fehérjekötődésével. Az OC és OP a vesén keresztül glomeruláris filtráción és aktív szekréción keresztül választódik ki a proximális vesetubulusokban lévő szerves anion transzporteren keresztül. Egészséges alanyokban az oszeltamivir-karboxilát felezési ideje 6-11 óra, egyensúlyi állapotát 3 napon belül éri el (bd adagolás), és magasabb AUC-értéke van a 7. napon, mint az 1. napon.

Az oszeltamivir bizarr viselkedéssel és akut zavartsággal járt. E jelentések óta hasonló eseményeket az inhalált zanamivirrel is összefüggésbe hoztak, ami arra utal, hogy az influenza, nem pedig a gyógyszerek felelősek.

Mivel az OP lipofilebb, mint az OC, könnyebben át kell jutnia a vér-agy gáton, mint az OC. Mindazonáltal a plazma/CSF arány 4 egészséges önkéntesnél mindkét anyag esetében alacsony volt, valamivel több, mint kettő és valamivel 3,5% alatti az OP és az OC esetében. Az alacsony OP arány valószínűleg annak tudható be, hogy a P-glikoprotein pumpa aktívan exportálja az OC-t az agyból. In vitro és egereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az OP, de nem az OC a glikoprotein P (P-gp) transzporter szubsztrátja, és hogy az OC agyi eloszlását befolyásolja a P-gp aktivitás. A PK-szimulációk olyan OP-szinteket jósolnak meg, amelyek a klinikai vizsgálatok során megfigyelt expozíciós tartományon belül vannak neuropszichiátriai káros hatások nélkül.

A SEA004 „Hosszú távú influenza megelőzés inhalált zanamivirrel vagy orális oszeltamivirrel” egyik alanyának (X személy) karboxilészteráz 1 (CES1) génmutációja volt, amely befolyásolhatja az oszeltamivir-foszfát átalakulását. Ez azt jelenti, hogy az OP átalakulása OC-vé ebben az alanyban lényegesen alacsonyabb lehet, mint a normál populációban.

Ez egy nagyon fontos megállapítás mind az antivirális hatékonyság, mind a potenciálisan toxicitás szempontjából, mivel az OP-nak nincs vírusellenes aktivitása, és szerepet játszhat a toxicitásban, mint potenciálisan neuroexcitátor vegyület. Az in vitro adatok alapján a szívtoxicitás kockázata terápiás dózisok mellett nem állhat fenn. Az OP változó hatással volt a hERG-re (humán éter a go go K+ csatorna a szívizomban), de csak a terápiás dózisokkal elértnél jóval magasabb koncentrációban; Az OC-nak nincs proaritmiás hatása.

Tekintettel arra, hogy az OP áthatol a vér-agy gáton, és a P-glikoprotein pumpálja ki, az OP magas plazmakoncentrációja megnövekedett központi idegrendszeri koncentrációt eredményezhet csökkent karboxil-észteráz aktivitású egyéneknél, például csecsemőknél és a vizsgálatban részt vevő önkénteseknél és/vagy csökkent P-értéknél. - glikoprotein aktivitás.

Humán karboxi-észteráz 1 (CES1) polimorfizmusok A CES1 a szerinészterázok többgénes családjának tagja, amely részt vesz a gyógyszermetabolizmusban és -aktiválásban, valamint más biológiai folyamatokban. Shi és munkatársai tanulmánya összefüggést mutatott ki az oszeltamivir OP-ról OC-re történő hidrolízise és a CES1 koncentrációja között.

A CES1-et kódoló gén a 16. kromoszóma hosszú karján található (16q13-22.1), és 14, 30 kb-on átívelő exonból áll. Számos tanulmány azonosította a CES1 gén polimorfizmusait a promóterben és a kódoló régióban, és megpróbálta ezeket a polimorfizmusokat összefüggésbe hozni e fehérje hidrolízisaktivitásának változásával. Zhu HJ és munkatársai tanulmánya potenciálisan két funkcionális polimorfizmust mutatott be, amelyek a 4-es (Gly143Glu) és a 6-os (Asp260fs) exonban helyezkednek el, amelyek in vitro ronthatják a CES1 hidrolitikus aktivitását a metilfenidát felé. Egyes CES1 variánsok (V21I és R182H) azonban gyorsabban metabolizálják az oszeltamivirt, mint a vad típusú változatok.

A jelentésekben szereplő összes alanyt japán és európai populációból vették fel. Ezért fontos lenne megvizsgálni a CES1 gént a thai populációban.

Az oszeltamivir hatékonysága csökkenhet azoknál az egyéneknél, akik nem konvertálják az OP-t OC-vé, de nincsenek adatok ennek a mutációnak/polimorfizmusnak a prevalenciájáról, ezért nem ismert azon egyének száma, akiknek esetleg nem előnyös az oszeltamivir.

Fontos lesz a karboxil-észteráz gén további tanulmányozása, hogy jellemezhessük annak öröklődését az X egyedek családjában, majd elterjedt vizsgálatokat végezzünk pl. tárolt szérumbankokban, valamint az oszeltamivirrel végzett PK vizsgálatok részeként betegeknél.