태국에서 인간 카르복실에스테라아제 1(CES1) 돌연변이의 특성

Oseltamivir는 가벼운 인플루엔자 치료에 도움이 됩니다. 경구 투여 시, 모 약물인 오셀타미비르 포스페이트(OP)는 빠르게 흡수되어 장, 혈장 및 간에서 카르복실에스테라제 효소(CES1)에 의해 오셀타미비르 카르복실레이트(OC)로 빠르게 전환됩니다. OP의 최대 농도까지의 평균 시간은 2시간이고 OC는 약 4시간입니다. 혈장 단백질 결합은 OP의 경우 ~42%이고 OC의 경우 <3%입니다. 후자는 세포외 수분과 유사한 23~26 L의 IV 투여 후 정상 상태에서 분포 부피를 가지며 극성 특성 및 낮은 단백질 결합과 일치합니다. OC 및 OP는 사구체 여과 및 근위 신장 세뇨관의 유기 음이온 수송체를 통한 활성 분비를 통해 신장으로 배설됩니다. 건강한 피험자에서 오셀타미비르 카르복실레이트는 반감기가 6-11시간이고 3일 이내에 정상 상태에 도달하며(bd 투여) 1일에 비해 7일에 AUC가 더 높습니다.

Oseltamivir는 기괴한 행동과 급성 혼란과 관련이 있습니다. 이러한 보고 이후 유사한 사건이 흡입된 zanamivir와도 연관되어 약물이 아닌 인플루엔자가 원인임을 시사합니다.

OP는 OC보다 더 친유성이기 때문에 OC보다 혈액 뇌 장벽을 더 쉽게 통과해야 합니다. 그러나 4명의 건강한 지원자에서 CSF에 대한 혈장 비율은 OP와 OC에 대해 각각 2개를 약간 넘고 3.5% 미만으로 두 물질 모두 낮았습니다. 낮은 OP 비율은 아마도 P-당단백질 펌프에 의해 뇌에서 OC가 활발하게 수출되기 때문일 것입니다. 시험관 내 및 마우스 연구는 OC가 아닌 OP가 당단백질 P(P-gp) 수송체의 기질이며 OC의 뇌 분포가 P-gp 활성에 의해 영향을 받는다는 것을 입증합니다. PK 시뮬레이션은 신경정신과적 부작용 없이 임상 연구에서 관찰된 노출 범위 내에 있는 OP 수준을 예측합니다.

SEA004 "흡입된 자나미비르 또는 경구용 오셀타미비르를 사용한 장기 인플루엔자 예방"의 한 개별 피험자(개별 X)는 오셀타미비르 인산염 전환에 영향을 미칠 수 있는 카르복실에스테라제 1(CES1) 유전자 돌연변이를 가졌습니다. 이것은 이 주제에서 OP에서 OC로의 전환이 정상 인구보다 상당히 낮을 수 있음을 의미합니다.

OP는 항바이러스 활성이 없고 잠재적인 신경흥분성 화합물로서 독성에 역할을 할 수 있기 때문에 이것은 항바이러스 효능 및 잠재적인 독성과 관련된 매우 중요한 발견입니다. 체외 데이터에 근거하여 심장 독성의 위험은 치료 용량에서 존재하지 않아야 합니다. OP는 hERG(심장 근육에 있는 인간 에테르 a go go K+ 채널)에 다양한 영향을 미쳤지만 치료 용량으로 달성한 것보다 훨씬 높은 농도에서만 영향을 미쳤습니다. OC는 부정맥 유발 효과가 없습니다.

OP가 혈액 뇌 장벽을 관통하고 P-당단백질에 의해 펌핑된다는 점을 감안할 때, OP의 높은 혈장 농도는 유아 및 이 연구의 지원자와 같은 감소된 카르복실에스테라제 활성 및/또는 감소된 P를 가진 개인에서 CNS 농도를 증가시킬 수 있습니다. - 당단백질 활동.

인간 카르복실에스테라아제 1(CES1) 다형성 CES1은 약물 대사 및 활성화뿐만 아니라 다른 생물학적 과정에 관여하는 세린 에스테라아제의 다유전자 계열의 구성원입니다. Shi 등의 연구는 OP에서 OC로의 오셀타미비르 가수분해와 CES1의 농도 사이의 상관관계를 보고했습니다.

CES1을 코딩하는 유전자는 16번 염색체의 장완(16q13-22.1)에 있으며, 30kb에 걸친 14개의 엑손으로 구성됩니다. 여러 연구에서 프로모터 및 코딩 영역에서 CES1 유전자 다형성을 확인했으며 이러한 다형성을 이 단백질의 가수분해 활성의 변화와 연관시키려고 시도했습니다. Zhu HJ 등의 연구는 체외에서 메틸페니데이트에 대한 CES1 가수분해 활성을 손상시킬 수 있는 엑손 4(Gly143Glu) 및 6(Asp260fs)에 위치하는 잠재적으로 2가지 기능적 다형성을 제시했습니다. 그러나 일부 CES1 변이체(V21I 및 R182H)는 야생형에 비해 오셀타미비르 대사율이 더 높습니다.

이 보고서의 모든 주제는 일본 및 유럽 인구에서 모집되었습니다. 따라서 태국 인구에서 CES1 유전자를 조사하는 것이 중요합니다.

오셀타미비르 효능은 OP를 OC로 전환하지 않는 개인에서 잘 손상될 수 있지만 이 돌연변이/다형성의 유병률에 대한 데이터가 없으므로 오셀타미비르로부터 혜택을 받지 못할 수 있는 개인의 수는 알려져 있지 않습니다.

개인 X의 가족에서 상속을 특성화하기 위해 카르복실에스테라제 유전자를 더 연구하고 예를 들어 널리 퍼진 연구를 수행하는 것이 중요할 것입니다. 저장된 혈청 은행 및 환자의 oseltamivir PK 연구의 일부로.