Charakterystyka mutacji ludzkiej karboksyloesterazy 1 (CES1) w Tajlandii

Oseltamiwir jest korzystny w leczeniu łagodnej grypy. Po podaniu doustnym fosforan oseltamiwiru (OP), lek macierzysty, jest szybko wchłaniany i szybko przekształcany w karboksylan oseltamiwiru (OC) przez enzymy karboksyloesterazy (CES1) w jelitach, osoczu i wątrobie. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia OP wynosi 2 godziny, a OC około 4. Wiązanie z białkami osocza wynosi ~42% dla OP i <3% dla OC. Ten ostatni ma objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym dawki wynoszącą od 23 do 26 l, która jest podobna do wody pozakomórkowej, zgodnie z jej polarnym charakterem i niskim wiązaniem z białkami. OC i OP są wydalane przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i aktywne wydzielanie przez transporter anionów organicznych w proksymalnych kanalikach nerkowych. U zdrowych osób okres półtrwania karboksylanu oseltamiwiru wynosi 6-11 godzin, stan stacjonarny osiąga w ciągu 3 dni (dawkowanie dwa razy na dobę) i ma większe AUC w dniu 7 w porównaniu z dniem 1.

Oseltamiwir był związany z dziwnym zachowaniem i ostrym splątaniem. Od czasu tych doniesień podobne zdarzenia były również związane z wziewnym zanamiwirem, co sugeruje, że odpowiedzialna była za to grypa, a nie leki.

Ponieważ OP jest bardziej lipofilowy niż OC, powinien łatwiej przekraczać barierę krew-mózg niż OC. Jednak stosunek osocza do płynu mózgowo-rdzeniowego u 4 zdrowych ochotników był niski dla obu substancji, nieco ponad dwa i nieco poniżej 3,5% odpowiednio dla OP i OC. Niski współczynnik OP jest prawdopodobnie spowodowany aktywnym eksportem OC z mózgu przez pompę P-glikoproteinową. Badania in vitro i na myszach pokazują, że OP, ale nie OC, jest substratem dla transportera glikoproteiny P (P-gp) i że na dystrybucję OC w mózgu wpływa aktywność P-gp. Symulacje farmakokinetyczne przewidują poziomy OP, które mieściłyby się w zakresie ekspozycji obserwowanych w badaniach klinicznych bez neuropsychiatrycznych skutków ubocznych.

Jeden osobnik (osoba X) z badania SEA004 „Długoterminowa profilaktyka grypy za pomocą wziewnego zanamiwiru lub doustnego oseltamiwiru” miał mutację genu karboksyloesterazy 1 (CES1), która może wpływać na konwersję fosforanu oseltamiwiru. Oznacza to, że konwersja OP do OC u tej osoby może być znacznie niższa niż w normalnej populacji.

Jest to bardzo ważne odkrycie dotyczące zarówno skuteczności przeciwwirusowej, jak i potencjalnej toksyczności, ponieważ OP nie ma działania przeciwwirusowego i może odgrywać rolę w toksyczności jako związek potencjalnie neuropobudzający. Na podstawie danych z badań in vitro ryzyko kardiotoksyczności nie powinno występować przy dawkach terapeutycznych. OP miał zmienny wpływ na hERG (ludzki kanał eterowy a go go K+ w mięśniu sercowym), ale tylko w stężeniach znacznie przekraczających te osiągane przy dawkach terapeutycznych; OC nie ma działania proarytmicznego.

Biorąc pod uwagę, że OP przenika przez barierę krew-mózg i jest wypompowywany przez P-glikoproteinę, wysokie stężenia OP w osoczu mogą skutkować zwiększonymi stężeniami w OUN u osób ze zmniejszoną aktywnością karboksyloesterazy, takich jak niemowlęta i ochotnicy w tym badaniu i / lub zmniejszonym P -aktywność glikoprotein

Polimorfizmy ludzkiej karboksyloesterazy 1 (CES1) CES1 należy do wielogenowej rodziny esterazy serynowej, która bierze udział w metabolizmie i aktywacji leków, jak również w innych procesach biologicznych. Badanie przeprowadzone przez Shi i in. wykazało korelację między hydrolizą oseltamiwiru z OP do OC a stężeniem CES1.

Gen kodujący CES1 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 16 (16q13-22.1), i składa się z 14 eksonów obejmujących 30 kb. W kilku badaniach zidentyfikowano polimorfizmy genu CES1 w promotorze i regionie kodującym i próbowano powiązać te polimorfizmy ze zmiennością aktywności hydrolizy tego białka. Badanie przeprowadzone przez Zhu HJ i wsp. przedstawiło potencjalnie 2 funkcjonalne polimorfizmy zlokalizowane w eksonie 4 (Gly143Glu) i 6 (Asp260fs), które mogą osłabiać aktywność hydrolityczną CES1 wobec metylofenidatu in vitro. Jednak niektóre warianty CES1 (V21I i R182H) mają wyższy wskaźnik metabolizmu oseltamiwiru w porównaniu z typem dzikim.

Wszystkie osoby z tych raportów rekrutowano z populacji japońskiej i europejskiej. Dlatego ważne byłoby zbadanie genu CES1 w populacji tajskiej.

Skuteczność oseltamiwiru może być zmniejszona u osób, które nie przechodzą z OP do OC, ale nie ma danych na temat częstości występowania tej mutacji/polimorfizmu, a zatem nieznana jest liczba osób, u których stosowanie oseltamiwiru może nie przynieść korzyści.

Istotne będą dalsze badania genu karboksyloesterazy w celu scharakteryzowania jego dziedziczenia w rodzinie osobnika X, a następnie prowadzenie powszechnych badań m.in. przechowywanych banków surowicy oraz jako część badań farmakokinetycznych oseltamiwiru u pacjentów.