Первичная профилактика гепатоцеллюлярной карциномы метформином (METFOVIR)

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) в настоящее время является первой причиной смерти пациентов с компенсированным ВГС-циррозом печени. Несмотря на прогрессирование, существующие методы лечения ограничены в своей способности предотвращать рецидивы. Даже диагностированный на ранней стадии, долгосрочный прогноз остается неблагоприятным из-за высокой частоты рецидивов после местного лечения. Трансплантация печени является единственным долгосрочным лечебным лечением, ограниченным пожилым возрастом, сопутствующими заболеваниями или нехваткой трансплантата. Она касается менее 5 % пациентов с ГЦК. Поэтому лучшим подходом к снижению смертности остается снижение заболеваемости ГЦК.

Многочисленные обсервационные исследования выявили связь между возникновением инсулинорезистентности и исходом многих видов рака. Уровень ИР, оцениваемый по индексу НОМА, признан независимым прогностическим фактором возникновения ГЦК у больных с компенсированным вирусным С циррозом. Метформин, препарат для лечения диабета 2 типа, ингибирует глюконеогенез в печени и увеличивает стимуляцию поглощения глюкозы мышцами.

Независимо от его антидиабетических эффектов, метформину приписывают противоопухолевые, антиоксидантные, противовоспалительные и антиангиогенные свойства.

Количество эпидемиологических и экспериментальных данных продемонстрировало противоопухолевый и химиопрофилактический эффект метформина при некоторых видах рака.

Из нашей когорты пациентов с компенсированным циррозом ВГС, не получавших инсулинотерапию, мы наблюдали, что уровень ИР, оцененный с помощью HOMA, был сильным и независимым фактором риска возникновения ГЦК и смерти, связанной с печенью. Мы также наблюдали в нашей когорте пациентов с диабетом и компенсированным циррозом ВГС, что лечение метформином было связано со снижением риска возникновения ГЦК и смерти, связанной с поражением печени.

ГИПОТЕЗА

Лечение метформином может снизить частоту возникновения ГЦК и смерти, связанной с трансплантацией печени.

ГЛАВНАЯ ЦЕЛЬ

Оценка влияния лечения метформином на возникновение ГЦК и смерть, связанную с поражением печени, у пациентов с компенсированным ВГС-циррозом печени и инсулинорезистентностью ВТОРИЧНАЯ ЦЕЛЬ

• Возникновение декомпенсации цирроза (асцит, сепсис, энцефалопатия, геморрагия)
• Оценка переносимости лечения

ОСНОВНОЙ КРИТЕРИЙ ОЦЕНКА

Частота возникновения ГЦК или смерти, связанной с печенью, или трансплантации.

ВТОРИЧНЫЙ КРИТЕРИЙ СУЖДЕНИЕ

• Возникновение декомпенсации цирроза печени (асцит, сепсис, энцефалопатия, геморрагия),
• Толерантность

ОЦЕНКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациент когорты CIRVIR, отвечающий критериям включения, будет приглашен для участия в этом исследовании.

Во время следующего визита гепатолог предоставит полную устную и письменную информацию об объективных процедурах исследования и возможных преимуществах и побочных эффектах лечения. Письменное информированное согласие будет получено от всех пациентов, согласившихся участвовать в исследовании.

Период лечения начнется после рандомизации. В день M0 будут проведены и зарегистрированы базовые измерения, и будет начато введение метформина. Для оптимизации переносимости лечения пациентам будет предложено принимать таблетки во время или в конце обеда. В течение первой недели дозировка плацебо и метформина будет составлять 500 мг на завтрак. После этого дозировка будет увеличиваться каждую неделю следующим образом: 500 мг утром и днем, затем 1000 мг утром и днем ​​(2000 мг в день). В случае непереносимости сохраняется максимально допустимая доза. На самом деле, что касается первичных данных исследования о влиянии метформина на полипы толстой кишки, представляется возможным, что низкие дозы метформина потенциально активны. Это лечение будет продолжаться до конца исследования.

СЛЕДОВАТЬ ЗА

Пациенты будут наблюдаться через один месяц и наблюдаться каждые 3 месяца. Клиническая оценка и скрининг ГЦК планируются в когортном исследовании CIRVIR каждые 6 месяцев.

Продолжительность лечения на пациента:

• 36 месяцев

Продолжительность пробного набора:

• 24 месяца

УЧАСТВУЮЩИЕ ЦЕНТРЫ: 26

НОМЕР ТЕМА

Чтобы продемонстрировать снижение частоты событий на 40% (ОР 0,6) при применении метформина по сравнению с плацебо с мощностью 80% и двусторонним альфа-риском 5%, необходимо 200 пациентов на группу. Повторная оценка размера выборки будет проведена после 50% и 75% пациентов включены на основании расчета прогностической способности.

Мы подсчитали, что 5% пациентов не перенесут лечение в первый месяц, и что еще 5% будут потеряны для наблюдения или не будут соблюдать режим лечения в течение периода наблюдения. Таким образом, количество пациентов, которые должны быть включены, составляет 222 пациента на группу.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Клинические данные всех пациентов будут проспективно собраны в компьютеризированной базе данных.

Проанализированные популяции Основной анализ будет основан на популяции намеренных лечить (ITT) всех рандомизированных пациентов.

Кроме того, будет проведен объяснительный анализ (PP) всех пациентов, рандомизированных и пролеченных без серьезных нарушений/отклонений от протокола. Предопределенные основные нарушения/отклонения от протокола:

1. отсутствуют данные по основным конечным точкам эффективности
2. исследуемый препарат не получен
3. нарушение критериев включения
4. Дополнительные нарушения протокола, возможно, будут выявлены в ходе слепого просмотра данных.

Статистические тесты. Основной критерий: частота возникновения ГЦК и смерти, связанной с печенью, или трансплантации.

Кумулятивную заболеваемость ГЦР и смертью или трансплантацией, связанной с поражением печени, будут сравнивать в соответствии с лечением метформином при включении с использованием критерия логарифмического ранга.

Кроме того, одномерные регрессионные модели Кокса будут использоваться для определения прогностических факторов первичной конечной точки.

Для каждой конечной точки переменные со значением P менее 0,10 в одномерном анализе, прогнозирующем результаты, будут введены в многомерные модели пошаговой регрессии Кокса. Для анализа чувствительности заболеваемость ГЦК также будет скорректирована с учетом обычных факторов риска. Те же модели, учитывающие конкурирующие риски, будут протестированы с использованием теста Файна и Грея.

Вторичные критерии: Возникновение декомпенсации цирроза печени (асцит, сепсис, энцефалопатия, кровотечение).

Сравнения между группами сначала будут выполняться одномерным методом с использованием критерия χ2 или точного критерия Фишера. Множественные модели логистической регрессии будут использоваться для оценки возможной разницы между группами при корректировке параметров, известных или определенных в ходе исследования, которые могут повлиять на эти результаты.