Ensisijainen ehkäisy hepatosellulaarinen karsinooma metformiinilla (METFOVIR)

Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on tällä hetkellä ensimmäinen kuolinsyy potilailla, joilla on kompensoitu HCV-kirroosi. Edistymisestä huolimatta olemassa olevat hoidot ovat rajalliset niiden kyvyssä estää uusiutumista. Jopa varhaisessa vaiheessa diagnosoitu, pitkän aikavälin ennuste on edelleen huono, koska paikallishoitojen jälkeen uusiutuminen on korkea. Maksansiirtoa ainoaa pitkäaikaista parantavaa hoitoa rajoittaa korkea ikä, liitännäissairaudet tai siirteen puute. Se koskee alle 5 % HCC-potilaista. Siksi paras tapa vähentää kuolleisuutta on edelleen HCC:n esiintyvyyden vähentäminen.

Runsaat havaintotutkimukset ovat yhdistäneet insuliiniresistenssin esiintymisen ja monien syöpien lopputuloksen. HOMA-indeksillä arvioitu IR-taso on tunnustettu riippumattomaksi ennustavaksi tekijäksi HCC:n esiintymiselle potilailla, joilla on kompensoitu virus C-kirroosi. Metformiini, tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitettu lääke, estää maksan glukoneogeneesiä ja lisää glukoosin oton stimulaatiota lihaksissa.

Riippumatta sen antidiabeettisista vaikutuksista, metformiinilla on antituumori-, antioksidantti-, anti-inflammatorisia ja angiogeenisia ominaisuuksia.

Epidemiologiset ja kokeelliset tiedot ovat osoittaneet metformiinin kasvaimia estävän ja kemopreventiivisen vaikutuksen tietyissä syöpissä.

Potilasryhmästämme, jolla oli kompensoitu HCV-kirroosi ja joita ei ole hoidettu insuliinilla, olemme havainneet, että HOMA:n arvioima IR-taso oli vahva ja riippumaton riskitekijä HCC:n esiintymiselle ja maksaan liittyvälle kuolemalle. Olemme myös havainneet kompensoitua HCV-kirroosia sairastavien diabeetikoiden kohortissa, että metformiinihoitoon liittyi HCC:n esiintymisen ja maksaan liittyvän kuoleman riskin väheneminen.

HYPOTEESI

Metformiinihoito voi vähentää HCC:n esiintymistä ja maksaan liittyvää kuolemaa tai siirtoa.

PÄÄTAVOITE

Metformiinihoidon vaikutuksen arviointi HCC:n esiintymiseen ja maksaan liittyvään kuolemaan potilailla, joilla on kompensoitu HCV-kirroosi ja insuliiniresistenssi TOISIJAINEN TAVOITE

• Kirroosin dekompensaatio (askites, sepsis, enkefalopatia, verenvuoto)
• Hoidon sietokyvyn arviointi

PÄÄKRITEERITUOMIO

HCC:n esiintymistiheys tai maksaan liittyvä kuolema tai siirto.

TOISsijaisen perusteen TUOMIO

• Kirroosin dekompensaation esiintyminen (askites, sepsis, enkefalopatia, verenvuoto),
• Toleranssi

OPINTOJEN ARVIOINTI

Osallistumiskriteerit täyttävä CIRVIR-kohortin potilas kutsutaan osallistumaan tähän tutkimukseen.

Seuraavalla käynnillä hepatologi antaa täydelliset suulliset ja kirjalliset tiedot tutkimuksen objektiivisista toimenpiteistä sekä hoidon mahdollisista hyödyistä ja sivuvaikutuksista. Kaikilta potilailta, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen, hankitaan tietoinen kirjallinen suostumus.

Hoitojakso alkaa satunnaistamisen jälkeen. Päivänä M0 otetaan perusmittaukset ja kirjataan ne, ja metformiinin anto aloitetaan. Hoidon sietokyvyn optimoimiseksi potilaita suositellaan ottamaan pilleri lounaan aikana tai sen lopussa. Ensimmäisen viikon aikana lumelääkkeen ja metformiinin annostus on 500 mg aamiaisella. Sen jälkeen annosta lisätään joka viikko seuraavasti: 500 mg aamulla ja iltapäivällä, sitten 1000 mg aamulla ja iltapäivällä (2000 mg päivässä). Suvaitsemattomuuden tapauksessa suurin siedettävä annostus säilyy. Itse asiassa, mitä tulee tutkimuksen primääritietoihin metformiinin vaikutuksesta paksusuolen polyyppiin, näyttää mahdolliselta, että pieni metformiiniannos on mahdollisesti aktiivinen. Tämä hoito jatkuu tutkimuksen loppuun asti.

SEURANTA

Potilaat nähdään kuukauden iässä ja niitä seurataan 3 kuukauden välein. Kliininen arviointi ja HCC-seulonta suunnitellaan CIRVIR-kohorttitutkimuksessa 6 kuukauden välein.

Hoidon kesto potilasta kohti:

• 36 kuukautta

Kokeilurekrytoinnin kesto:

• 24 kuukautta

OSALLISTUMINEN KESKUKSET: 26

AIHEEN MÄÄRÄ

Jotta voidaan osoittaa tapahtumien väheneminen 40 % (HR 0,6) metformiinia käytettäessä verrattuna lumelääkkeeseen 80 % teholla ja 5 % kaksipuolisella alfariskillä, tarvitaan 200 potilasta käsivarressa. Otoskoon uudelleenarviointi tehdään 50 % ja 75 % potilaista mukaan ennusteteholaskennan perusteella.

Arvioimme, että 5 % potilaista ei siedä hoitoa ensimmäisen kuukauden aikana ja että 5 % enemmän menetetään seurattavaksi tai ei ole hoidon mukaisia ​​seurantajakson aikana. Siksi mukaan otettavien potilaiden lukumäärä on 222 potilasta ryhmää kohden.

TILASTOLLINEN ANALYYSI

Kaikkien potilaiden kliiniset tiedot kerätään prospektiivisesti atk-tietokantaan

Analysoidut populaatiot Pääanalyysi perustuu kaikkien satunnaistettujen potilaiden intent-to-treat populaatioon (ITT)

Lisäksi tehdään selittävä analyysi (PP) kaikista potilaista, jotka on satunnaistettu ja hoidettu ilman merkittäviä protokollarikkomuksia/poikkeamia. Ennalta määritellyt suuret protokollarikkomukset/poikkeamat ovat:

1. puuttuvat tiedot ensisijaisista tehon päätepisteistä
2. tutkimuslääkettä ei saatu
3. sisällyttämiskriteerien rikkominen
4. Lisää protokollarikkomuksia määritellään mahdollisesti sokean datan tarkastelun aikana

Tilastolliset testit. Pääkriteeri: HCC:n esiintymistiheys ja maksaan liittyvä kuolema tai siirto.

HCC:n ja maksaan liittyvän kuoleman tai siirron kumulatiivista ilmaantuvuutta verrataan metformiinihoidon mukaan sisällyttämisen yhteydessä käyttämällä log-rank-testiä.

Lisäksi yksimuuttujaisia ​​Cox-regressiomalleja käytetään ensisijaisen päätepisteen ennustavien tekijöiden tunnistamiseen.

Jokaisen päätepisteen osalta muuttujat, joiden P-arvo on pienempi kuin 0,10 yksimuuttujaanalyysissä, joka ennustaa tuloksia, syötetään vaiheittaisiin Cox-regressio-monimuuttujamalleihin. Herkkyysanalyyseissä HCC:n ilmaantuvuus mukautetaan myös tavanomaisten riskitekijöiden mukaan. Samoja kilpailevia riskejä huomioivia malleja testataan Fine and Gray -testillä.

Toissijaiset kriteerit: Kirroosin dekompensaatio (askites, sepsis, enkefalopatia, verenvuoto).

Ryhmien väliset vertailut suoritetaan ensin yksimuuttujalla käyttämällä χ2-testiä tai Fisher-exact-testejä. Useita logistisia regressiomalleja käytetään arvioitaessa mahdollista eroa ryhmien välillä, kun niitä mukautetaan parametreihin, jotka tiedetään tai tunnistetaan tutkimuksen aikana mahdollisesti vaikuttaviksi näihin tuloksiin.