Carcinoma epatocellulare di prevenzione primaria da metformina (METFOVIR)

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è attualmente la prima causa di morte dei pazienti con cirrosi da HCV compensata. Nonostante i progressi, le terapie esistenti sono limitate nella loro capacità di prevenire le recidive. Anche diagnosticata in fase iniziale, la prognosi a lungo termine rimane infausta a causa dell'elevato tasso di recidiva dopo i trattamenti locali. Il trapianto di fegato l'unico trattamento curativo a lungo termine è limitato dall'età avanzata, dalle comorbilità o dalla carenza del trapianto Riguarda meno del 5% dei pazienti con HCC. Pertanto, l'approccio migliore per ridurre la mortalità rimane la riduzione dell'incidenza di HCC.

Abbondanti studi osservazionali hanno messo in relazione una relazione tra l'insorgenza di insulino-resistenza e l'esito di molti tumori. Il livello di IR valutato dall'indice HOMA è stato riconosciuto come un fattore predittivo indipendente dell'insorgenza di HCC in pazienti con cirrosi virale C compensata. La metformina, un farmaco per il trattamento del diabete di tipo 2, inibisce la gluconeogenesi epatica e aumenta la stimolazione dell'assorbimento del glucosio nei muscoli.

Indipendentemente dai suoi effetti antidiabetici, alla metformina sono attribuite proprietà antitumorali, antiossidanti, antinfiammatorie e antiangiogeniche.

Numerosi dati epidemiologici e sperimentali hanno dimostrato l'effetto antitumorale e chemiopreventivo della metformina in alcuni tumori.

Dalla nostra coorte di pazienti con cirrosi HCV compensata e non trattati con insulina, abbiamo osservato che il livello di IR valutato dall'HOMA era un fattore di rischio forte e indipendente di insorgenza di HCC e morte correlata al fegato. Abbiamo anche osservato nella nostra coorte di pazienti diabetici con cirrosi da HCV compensata che il trattamento con metformina era associato a un ridotto rischio di insorgenza di HCC e morte correlata al fegato.

IPOTESI

Il trattamento con metformina potrebbe ridurre l'insorgenza di HCC e la morte o il trapianto correlati al fegato.

OBIETTIVO PRINCIPALE

Valutazione dell'impatto del trattamento con metformina sull'insorgenza di HCC e sulla morte correlata al fegato in pazienti con cirrosi da HCV compensata e insulino-resistenza OBIETTIVO SECONDARIO

• Insorgenza di scompenso della cirrosi (ascite, sepsi, encefalopatia, emorragia)
• Valutazione della tolleranza al trattamento

PRINCIPALE CRITERIO DI GIUDIZIO

Tasso di insorgenza di HCC o morte correlata al fegato o trapianto.

GIUDIZIO DEL CRITERIO SECONDARIO

• Insorgenza di scompenso della cirrosi (ascite, sepsi, encefalopatia, emorragia),
• Tolleranza

VALUTAZIONI DI STUDIO

Il paziente della coorte CIRVIR che soddisfa i criteri di inclusione sarà invitato a partecipare a questo studio.

Durante la visita successiva, l'epatologo fornirà informazioni verbali e scritte complete sulle procedure oggettive dello studio e sui possibili benefici ed effetti collaterali del trattamento. Un consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i pazienti che accettano di partecipare allo studio.

Il periodo di trattamento inizierà dopo la randomizzazione. Il giorno M0 verranno effettuate e registrate le misurazioni basali e verrà iniziata la somministrazione di metformina. Al fine di ottimizzare la tolleranza al trattamento, verrà suggerito ai pazienti di assumere la pillola durante o alla fine del pranzo. Durante la prima settimana, la posologia del placebo e della metformina sarà di 500 mg a colazione. Successivamente, la posologia verrà aumentata ogni settimana come segue: 500 mg al mattino e al pomeriggio, quindi 1000 mg al mattino e al pomeriggio (2000 mg al giorno). In caso di intolleranza verrà mantenuta la posologia massima tollerata. Infatti, per quanto riguarda i dati primari dello studio sull'effetto della metformina sul polipo del colon, sembra possibile che basse dosi di metformina siano potenzialmente attive. Questo trattamento continuerà fino alla fine dello studio.

AZIONE SUPPLEMENTARE

I pazienti saranno visitati a un mese e seguiti ogni 3 mesi. La valutazione clinica e lo screening dell'HCC sono pianificati nello studio di coorte CIRVIR, ogni 6 mesi.

Durata del trattamento per paziente:

• 36 mesi

Durata del reclutamento di prova:

• 24 mesi

CENTRI PARTECIPANTI : 26

NUMERO DI SOGGETTO

Per dimostrare una riduzione del 40% (HR 0,6) degli eventi con metformina vs placebo con potenza dell'80% e rischio alfa bilaterale del 5%, sono necessari 200 pazienti per braccio. Una rivalutazione della dimensione del campione sarà effettuata dopo il 50% e Il 75% dei pazienti inclusi sulla base del calcolo del potere predittivo.

Abbiamo stimato che il 5% dei pazienti non tollererà il trattamento nel primo mese e che il 5% in più andrà perso per seguire o non sarà conforme al trattamento durante il periodo di follow-up. Pertanto, il numero di pazienti da includere è di 222 pazienti per gruppo.

ANALISI STATISTICA

I dati clinici di tutti i pazienti saranno raccolti prospetticamente in un database informatizzato

Popolazioni analizzate L'analisi principale si baserà sulla popolazione intent-to-treat (ITT) di tutti i pazienti randomizzati

Inoltre verrà effettuata un'analisi esplicativa (PP) di tutti i pazienti randomizzati e trattati senza gravi violazioni/deviazioni del protocollo. Le principali violazioni/deviazioni del protocollo predefinite sono:

1. dati mancanti per gli endpoint primari di efficacia
2. nessun farmaco in studio ricevuto
3. violazione dei criteri di inclusione
4. Ulteriori violazioni del protocollo saranno eventualmente definite durante la blind data review

Test statistici. Criterio principale: tasso di insorgenza di HCC e morte correlata al fegato o trapianto.

L'incidenza cumulativa di HCC e morte o trapianto correlati al fegato sarà confrontata in base al trattamento con metformina all'inclusione utilizzando il log-rank test.

Inoltre, verranno utilizzati modelli di regressione di Cox univariati per identificare i fattori predittivi dell'endpoint primario.

Per ciascun endpoint, le variabili con un valore P inferiore a 0,10 nell'analisi univariata che prevedono i risultati verranno inserite nei modelli multivariati di regressione graduale di Cox. Per le analisi di sensibilità, l'incidenza dell'HCC sarà aggiustata anche sui normali fattori di rischio. Gli stessi modelli che considerano i rischi concorrenti saranno testati utilizzando il test Fine e Gray.

Criteri secondari: presenza di scompenso della cirrosi (ascite, sepsi, encefalopatia, emorragia).

I confronti tra i gruppi saranno dapprima eseguiti in maniera univariata utilizzando il test χ2 oi test Fisher-exact. Verranno utilizzati modelli di regressione logistica multipla per valutare una possibile differenza tra i gruppi quando regolati su parametri noti o identificati durante lo studio come potenzialmente influenti su questi risultati.