Hepatocelluláris karcinóma elsődleges megelőzése metforminnal (METFOVIR)

A hepatocelluláris karcinóma (HCC) jelenleg a kompenzált HCV-cirrhosisban szenvedő betegek első halálozási oka. Az előrehaladás ellenére a meglévő terápiák korlátozottak a kiújulás megelőzésére. Még korai stádiumban is diagnosztizálják, a hosszú távú prognózis továbbra is rossz a helyi kezelések utáni magas kiújulási arány miatt. A májtranszplantáció az egyetlen hosszú távú gyógyító kezelést korlátozza az előrehaladott életkor, a társbetegségek vagy a graft hiánya. A HCC betegek kevesebb mint 5%-át érinti. Ezért a mortalitás csökkentésének legjobb módja továbbra is a HCC előfordulásának csökkentése.

Bőséges megfigyelési tanulmányok összefüggést mutattak az inzulinrezisztencia előfordulása és számos rák kimenetele között. A HOMA index által értékelt IR szint a HCC előfordulásának független prediktív tényezőjeként ismert a kompenzált vírusos C cirrhosisban szenvedő betegeknél. A metformin, a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszer, gátolja a máj glükoneogenezist, és fokozza a glükózfelvétel stimulálását az izmokban.

Antidiabetikus hatásaitól függetlenül a metformin daganatellenes, antioxidáns, gyulladáscsökkentő és angiogénellenes tulajdonságokkal rendelkezik.

Számos epidemiológiai és kísérleti adat igazolta a metformin daganatellenes és kemopreventív hatását bizonyos rákos megbetegedések esetén.

A kompenzált HCV cirrhosisban szenvedő, inzulinnal nem kezelt betegcsoportunkból azt tapasztaltuk, hogy a HOMA által értékelt IR szint erős és független kockázati tényező volt a HCC előfordulásában és a májhoz kapcsolódó halálozásban. Azt is megfigyeltük a kompenzált HCV cirrhosisban szenvedő cukorbetegek csoportjában, hogy a metformin kezelés a HCC előfordulásának és a májhoz kapcsolódó halálozás kockázatának csökkenésével járt.

HIPOTÉZIS

A metforminnal végzett kezelés csökkentheti a HCC előfordulását és a májelhullást vagy a májtranszplantációt.

FŐ CÉL

A metformin kezelés hatásának értékelése a HCC előfordulására és a májjal összefüggő halálozásra kompenzált HCV cirrhosisban és inzulinrezisztenciában szenvedő betegeknél MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉS

• A cirrhosis dekompenzációjának előfordulása (ascitesz, szepszis, encephalopathia, vérzés)
• A kezelés toleranciájának értékelése

FŐ KRITÉRIUM ÍTÉLET

A HCC előfordulásának aránya vagy a májhoz kapcsolódó halálozás vagy transzplantáció.

MÁSODLAGOS KRITÉRIUM ÍTÉLET

• a cirrhosis dekompenzációjának előfordulása (ascitesz, szepszis, encephalopathia, vérzés),
• Megértés

TANULMÁNYI ÉRTÉKELÉSEK

A felvételi kritériumoknak megfelelő CIRVIR kohorsz betege meghívást kap, hogy vegyen részt ebben a vizsgálatban.

Következő látogatásuk alkalmával a hepatológus teljes körű szóbeli és írásbeli tájékoztatást ad a vizsgálat objektív eljárásairól, valamint a kezelés lehetséges előnyeiről és mellékhatásairól. Minden betegtől, aki beleegyezik a vizsgálatban való részvételbe, írásos beleegyező nyilatkozatot kell kapnia.

A kezelési időszak a randomizálást követően kezdődik. Az M0 napon kiindulási méréseket végeznek és rögzítenek, és megkezdik a metformin adagolását. A kezelés toleranciájának optimalizálása érdekében javasoljuk a betegeknek, hogy a tablettát az ebéd alatt vagy annak végén vegye be. Az első héten a placebo és a metformin adagja 500 mg lesz reggelinél. Ezt követően az adagolást hetente a következőképpen emeljük: 500 mg reggel és délután, majd 1000 mg reggel és délután (2000 mg naponta). Intolerancia esetén a maximálisan tolerálható adagolást a rendszer fenntartja. Valójában a vizsgálat elsődleges adatait illetően a metforminnak a vastagbélpolipokra gyakorolt ​​hatására, lehetségesnek tűnik, hogy a metformin alacsony dózisa potenciálisan aktív. Ez a kezelés a vizsgálat végéig folytatódik.

KÖVETÉS

A betegeket egy hónapos korban látják, és 3 havonta követik. A klinikai értékelést és a HCC-szűrést tervezik. CIRVIR kohorsz vizsgálatban 6 havonta.

A kezelés időtartama betegenként:

• 36 hónap

A próbafelvétel időtartama:

• 24 hónap

RÉSZVÉTELI KÖZPONTOK: 26

TÁRGY SZÁMA

Annak bizonyításához, hogy az események 40%-kal (HR 0,6) csökkennek metformin és placebo mellett 80%-os erővel és 5%-os kétoldali alfa-kockázat mellett, karonként 200 betegre van szükség. A minta méretének újraértékelése 50%-os és A prediktív teljesítményszámítás alapján a betegek 75%-a szerepelt.

Becslések szerint a betegek 5%-a nem tolerálja a kezelést az első hónapban, és további 5%-uk veszít el a követés miatt, vagy nem lesz megfelelő a kezelésnek a követési időszakban. Ezért a bevonandó betegek száma csoportonként 222 beteg.

STATISZTIKAI ANALÍZIS

Az összes beteg klinikai adatait prospektívan egy számítógépes adatbázisba gyűjtik

Az elemzett populációk A fő elemzés az összes randomizált beteg kezelési szándékú populációján (ITT) fog alapulni.

Ezen kívül magyarázó elemzést (PP) végeznek az összes randomizált és jelentősebb protokollsértés/eltérés nélkül kezelt betegről. Az előre meghatározott főbb protokollsértések/eltérések a következők:

1. az elsődleges hatékonysági végpontokra vonatkozó adatok hiányoznak
2. nem kapott vizsgálati gyógyszert
3. a felvételi kritériumok megsértése
4. További protokollsértések a vak adatok áttekintése során kerülnek meghatározásra

Statisztikai tesztek. Fő kritérium: a HCC előfordulási aránya és a májhoz kapcsolódó halálozás vagy transzplantáció.

A HCC és a májjal összefüggő halálozás vagy transzplantáció kumulatív előfordulását a felvételkor alkalmazott metformin-kezelésnek megfelelően a log-rank teszt segítségével hasonlítják össze.

Ezenkívül egyváltozós Cox-regressziós modelleket fognak használni az elsődleges végpont prediktív tényezőinek azonosítására.

Minden végpont esetében az eredményeket előrejelző egyváltozós elemzésben 0,10-nél kisebb P-értékkel rendelkező változók bekerülnek a lépcsőzetes Cox-regressziós többváltozós modellekbe. Az érzékenységi elemzésekhez a HCC előfordulását is a szokásos kockázati tényezőkhöz igazítják. Ugyanazokat a modelleket, amelyek figyelembe veszik a versengő kockázatokat, a Fine and Gray teszttel teszteljük.

Másodlagos kritériumok: A cirrhosis dekompenzációjának előfordulása (ascitesz, szepszis, encephalopathia, vérzés).

A csoportok közötti összehasonlítást először egyváltozós módon, a χ2-teszt vagy a Fisher-teszt segítségével kell elvégezni. Több logisztikus regressziós modellt alkalmazunk a csoportok közötti lehetséges különbségek felmérésére, ha azokat a vizsgálat során ismert vagy azonosított paraméterekkel korrigáljuk, mint amelyek befolyásolhatják ezeket az eredményeket.