Фармакогенетическое исследование антиаритмических препаратов при фибрилляции предсердий

1.0 Фон

Хотя фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной устойчивой сердечной аритмией, требующей лечения, она также связана с повышенным риском инсульта, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, деменции и смерти. Ожидается, что к 2050 году число американцев, страдающих ФП, вырастет почти до 16 миллионов. Эпидемия ФП может быть частично связана со старением населения и увеличением распространенности недавно выявленных факторов риска, включая ожирение, метаболический синдром, синдром обструктивного апноэ во сне и воспаление. Кроме того, все больше поддержки получает идея о том, что как распространенные, так и редкие генетические варианты также повышают предрасположенность к ФП, которая может клинически проявляться при наличии приобретенных факторов риска. В то время как клинические факторы риска ФП установлены, генетические компоненты этой «множественной» генетической модели развития ФП были идентифицированы только недавно.

Несмотря на недавние успехи в катетерной и хирургической терапии, антиаритмические препараты (ААД) остаются основой лечения пациентов с симптоматической ФП. Тем не менее, ответ у отдельных лиц сильно варьирует: более половины пациентов, получавших ААД, страдают рецидивом ФП в течение 6–12 месяцев. Ограниченный успех терапии ФП связан с плохим пониманием лежащей в основе патофизиологии, неоднородностью электрического и структурного субстрата и отсутствием целенаправленной терапии, основанной на механизме. Таким образом, одним из основных пробелов в знаниях является прогнозирование реакции на ААД у отдельного пациента. Современные мембраноактивные препараты, применяемые для подавления ФП, обладают неполной и непредсказуемой эффективностью и связаны со значительным риском проаритмической и внесердечной токсичности. Более того, существующий универсальный подход к выбору терапии ААД для пациента с симптоматической ФП в значительной степени основан на минимизации риска побочных эффектов, а не на вероятности эффективности. Недавние достижения в нашем понимании генетических механизмов ФП подтверждают всеобъемлющую гипотезу, которую мы хотим проверить в будущих исследованиях, о том, что вариабельность в ответ на терапию ААД модулируется общими генетическими вариантами, связанными с ФП. Несколько локусов предрасположенности к ФП были идентифицированы и подтверждены в полногеномных ассоциативных исследованиях. Кроме того, мы показали, что одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) в хромосоме (chr) 4q25 локуса не только предсказывают плохой ответ на ААД, но и рецидив ФП после абляционной терапии и кардиоверсии.

В то время как генетические подходы к ФП показали, что предрасположенность к ФП и ответ на терапию частично модулируются лежащим в основе генетическим субстратом, применение этих открытий в прикроватном лечении пациентов с ФП до сих пор ограничено. Это связано с плохим пониманием основных механизмов, связанных с распространенными аллелями риска ФП, проблемами, связанными с определением эффективности ААД, и отсутствием проспективных исследований, ориентированных на генотип. Наши предварительные данные показали, что общий SNP chr4q25, связанный с ФП, предсказывал успешный контроль симптомов у пациентов, получавших AAD, и у лиц, носивших вариант риска, лучше реагировал на AAD класса I по Vaughan Williams по сравнению с AAD класса III. Основываясь на информации, собранной в ходе этого технико-экономического и пилотного исследования, мы предлагаем провести проспективное фармакогеномное исследование, в котором когорта пациентов с частой симптоматической пароксизмальной ФП будет рандомизирована на флекаинид (класс I AAD) или соталол (класс III AAD) для того, чтобы чтобы определить, модифицируется ли ответ на терапию SNP chr4q25, используя бремя ФП в качестве показателя эффективности препарата. В этом основном исследовании, как и в предложенном здесь пилотном исследовании, будет использоваться перекрестный дизайн, чтобы свести к минимуму межиндивидуальную вариабельность и максимизировать статистическую мощность для выявления взаимодействия между генотипом chr4q25 и снижением бремени ФП при применении флекаинида по сравнению с соталолом. После вводного периода, в течение которого будет повышаться титр AAD, субъекты будут находиться под наблюдением с помощью системы Medtronic Reveal LINQ Insertable Cardiac Monitor (ICM) для оценки бремени ФП. Кроме того, испытуемым будет предложено заполнить исчерпывающий утвержденный опросник из 20 пунктов, специфичный для ФП (Влияние ФП на качество жизни [AFEQT]) на исходном уровне, а затем ежемесячно в течение всего исследования. В конце 6-месячного пробного периода применение AAD будет прекращено, и участники будут переведены на другой AAD, а затем будут наблюдаться еще в течение 6-месячного периода в перекрестном испытании.

2.0 Обоснование и конкретные цели

Мы и другие исследователи показали, что общие SNP в локусе chr4q25 связаны с повышенным риском ФП и модулируют симптоматический ответ на ААД. Кроме того, наши предварительные данные свидетельствуют о том, что существует разная реакция на мембраноактивные препараты класса I и класса III. Здесь мы предлагаем пилотное исследование, чтобы получить предварительные данные о бремени ФП у пациентов, получающих ААД, и продемонстрировать возможность будущего исследования для проверки гипотезы о том, что SNP риска chr4q25 модулируют дифференциальный ответ на ААД у пациентов с частой симптоматической пароксизмальной ФП с использованием снижения среднего Бремя ФП как показатель эффективности лекарств. Таким образом, конкретная цель этого пилотного/технико-экономического исследования состоит в том, чтобы получить предварительные данные о бремени ФП у пациентов, получающих ААД, и продемонстрировать осуществимость будущего исследования для проверки гипотезы о том, что SNP chr4q25 модулируют дифференциальный ответ на ААД класса I и класса III у пациентов. пациенты с частой симптоматической ФП.

3.0 Предыдущие исследования человека

SNP Chr4q25 модулируют дифференциальный ответ на ААД у пациентов с ФП В предварительном исследовании мы рассмотрели, модулируется ли симптоматический ответ на терапию ААД тремя общими локусами предрасположенности к ФП на chr4q25 (рядом с PITX2), 16q22 (в ZFHX3) и 1q21 (в KCNN3). ). Мы изучили 478 (когорта открытия) и 198 (когорта валидации) пациентов европеоидной расы, соответствующих возрасту и полу, в реестре ФП Вандербильта. Ответ на терапию ААД определяли как успешный контроль ритма, если пациент оставался на той же терапии ААД в течение как минимум 6 месяцев с уменьшением симптомов ФП на ≥ 75%. Множественные клинические переменные (в том числе возраст, артериальная гипертензия, изолированная ФП) не позволяют предсказать ответ на ААД. Однако SNP в локусе 4q25 (rs10033464) был в значительной степени связан с успешным контролем симптомов (отношение шансов [OR] 2,97, 95% доверительный интервал [CI] 1,42-6,21, Р=0,003). Кроме того, люди, которые несли SNP 4q25, лучше реагировали на AAD класса I по сравнению с классом III как в когортах открытия, так и в когортах проверки. Эти предварительные результаты обеспечивают обоснование наших будущих исследований, предполагая, что распространенные варианты предрасположенности к ФП по-разному изменяют ответ на ААД класса I и класса III у пациентов с частой симптоматической ФП.

4.0 Зачисление/рандомизация

Пациенты в возрасте ≥18 лет с симптоматической пароксизмальной ФП будут зачислены из клиник аритмии и кардиологии, отделения неотложной помощи для взрослых и стационарных кардиологических служб Медицинского центра Университета Иллинойса. Для пациентов, с которыми у исследователей нет отношений, перед обсуждением исследования будет запрошено представление от члена их команды по уходу. После получения разрешения пациента член исследовательской группы объяснит суть исследования, ответит на любые вопросы и предоставит достаточно времени, чтобы убедиться, что субъект понимает суть исследования и дал свое согласие на участие. Согласие будет задокументировано путем подписания документа об информированном согласии, копия которого будет передана субъекту.

5.0 Процедуры исследования

Рандомизация: пациенты будут получать согласие и рандомизированы на прием флекаинида или соталола в течение шести месяцев, а затем будут переведены на альтернативный препарат на шесть месяцев, независимо от эффективности первого препарата. Рандомизация исследования будет осуществляться через http://www.randomize.net/. Каждый участник будет иметь доступ к приложению для рандомизации, и каждый центр будет нести ответственность в соответствии с местными правилами IRB за ведение списка рандомизационных исследований. Исследование будет открытым.

Процедуры базового визита: Базовый визит будет проходить в клинике ФП и кардиологии в Центре амбулаторной помощи (OCC) UIHHSS. Этот визит будет включать в себя проверку соответствия требованиям и процесс получения согласия. Пациенты будут представлены в OCC, и их встретит врач-исследователь, который проведет сбор анамнеза и медицинский осмотр. Исходная ЭКГ в 12 отведениях будет снята для всех пациентов и интерпретирована врачом-исследователем для подтверждения соответствия требованиям. Пациенты, отвечающие критериям, будут рандомизированы для получения одного из двух исследуемых препаратов (соталола или флекаинида), и медсестра-исследователь назначит их возвращение в UIHHSS в течение одной недели для имплантации Medtronic Reveal ICM и введения начальной дозы исследуемого препарата. .

Для пациентов, рандомизированных для начала приема соталола в первую очередь, медсестра-исследователь планирует вернуться в UIH примерно через 1 неделю для госпитализации на срок до 72 часов, что обычно делается для введения соталола. Назначенная медсестра кардиолога/ФП запланирует эту госпитализацию после того, как в клинике будет завершен визит для получения согласия/исходного состояния. При втором посещении, как только критерии включения и исключения будут снова подтверждены для дальнейшего соответствия критериям, будет установлен периферический внутривенный катетер и будет взята кровь для определения базовой метаболической панели (BMP), особенно калия (K+) и креатинина (Cr). Это обычно делается для пациентов, госпитализированных для начала лечения соталолом. Врач-исследователь определит начальную дозу соталола (80–120 мг два раза в день внутрь) на основе Cr CL.

Через два часа после введения первой дозы исследуемого препарата врач-исследователь записывает и интерпретирует ЭКГ в 12 отведениях. Если QTc > 500 мсек, доза соталола будет снижена под руководством врача-исследователя. Пациенты будут госпитализированы для непрерывного телеметрического мониторинга и останутся в UIH до тех пор, пока не будет введена 5-я доза, пока врач подтверждает соответствие каждой дозе. Дополнительные ЭКГ в 12 отведениях будут получены через два часа после 3-й и 5-й доз соталола для оценки продолжительности интервала QTc. BMP также будет использоваться для регулярного мониторинга K + и Cr субъекта. Если продолжительность интервала QTc остается >500 мсек даже после корректировки дозы соталола, прием препарата прекращают и пациента исключают из исследования. Если QTc остается ≤500 мс после 5-й дозы соталола, пациента выписывают домой. Координатор исследования или врач-исследователь позвонят по телефону через 3 дня после выписки, чтобы проверить состояние субъекта и убедиться, что он переносит соталол и не испытывает каких-либо неблагоприятных побочных эффектов.

Пациенты, рандомизированные для приема флекаинида при исходном визите, первоначально будут назначены для последующего наблюдения в электрофизиологической лаборатории UIH в течение одной недели. При втором посещении, как только критерии включения и исключения будут снова подтверждены для продолжения приемлемости, будет вставлен LINQ ICM. Пациент будет наблюдаться в течение двух часов после введения ICM. В течение этого времени будет проведена ЭКГ и будет проведена анкета качества жизни (QoL). Через 2 часа наблюдения после введения ИКМ вводят 1-ю дозу флекаинида (50-100 мг по усмотрению врача). В соответствии с рекомендациями для флекаинида субъекты также будут одновременно начинать прием либо бета-блокаторов (25 мг внутрь один раз в день), либо дилтиазема (120 мг пролонгированного действия внутрь один раз в день) в зависимости от переносимости пациентом. Блокаторы АВ-узла, такие как бета-блокаторы и дилтиазем, часто назначают совместно с флекаинидом для предотвращения развития трепетания предсердий с проводимостью 1:1.

После 1-й дозы флекаинида (+бета-блокаторы/дилтиазем) будет 2 часа наблюдения, чтобы зафиксировать любые исходы/побочные реакции, и будет сделана еще одна ЭКГ для изучения интервала PR и продолжительности QRS. Врач-исследователь рассмотрит их и решит, может ли пациент продолжать лечение, и при необходимости внесет какие-либо коррективы. В течение 3 дней врач-исследователь или другой член исследовательской группы позвонит по телефону, чтобы проверить состояние субъекта и получить какие-либо результаты.

Процедуры окончания исследования: пациентам будет назначен визит в клинику к их лечащему врачу по сердечной аритмии, который совпадет с окончанием исследования (12 месяцев). Врач-исследователь также будет доступен для проведения краткого опроса пациента, подсчета таблеток и опроса ICM. Все соответствующие клинические данные, включая тяжесть ФП для каждого ААД, максимально переносимую дозу и любые зарегистрированные побочные эффекты, будут переданы лечащему врачу-аритмисту, чтобы помочь в принятии клинического решения о будущем ААД.

Раннее прекращение исследования, раннее перекрестное исследование и процедуры для лечения персистирующей ФП. Основываясь на нашем предшествующем клиническом опыте, ожидается, что у части пациентов (от 20 до 30%) будут наблюдаться остаточные симптоматические эпизоды ФП при приеме одного или обоих исследуемых ААД. Обычно эти эпизоды менее утомительны и продолжительны. Пациентам будет рекомендовано продолжить протокол исследования, если это возможно. Однако у меньшей части пациентов могут отмечаться непереносимые симптомы, требующие незапланированного изменения терапии. Исследовательская группа будет работать с основным кардиологом-электрофизиологом, чтобы облегчить любые необходимые изменения в терапии. По возможности будет поощряться ранний переход к альтернативному исследуемому AAD вместо перехода на неучебный AAD. При необходимости будет разрешено изменение терапии на неисследуемую процедуру аблации ААД или ФП. Кроме того, если в ходе исследования у пациентов разовьется персистирующая ФП, будет разрешена электрическая кардиоверсия, которая будет координироваться исследовательской группой и главным кардиологом-электрофизиологом. Данные о бремени ФП для пациентов, отклоняющихся от протокола исследования, будут проанализированы с использованием анализа «в процессе лечения». Другими словами, бремя ФП будет рассчитываться за день, в течение которого пациенты находятся на каждом из исследований AAD. Пациентам также будет разрешено выйти из исследования по личным или другим причинам в любое время. Пациенты добровольно жертвуют своим временем, поэтому они оставляют за собой право выйти из исследования в любой момент.

Управление вставным кардиомонитором после окончания исследования: по завершении двенадцатимесячного исследования пациентам будет предоставлена ​​возможность удалить или сохранить ICM. Мы ожидаем, что большинство пациентов и лечащие их врачи-аритмики предпочтут оставить устройство, чтобы обеспечить возможность постоянного кардиомониторинга, который не только полезен для оценки ответа на терапию ААД, но также часто используется для мониторинга рецидива ФП у пациентов, перенесших катетерную аблацию. Если ICM сохраняется, управление им, включая удаление, будет передано основному электрофизиологу. Пациентам, желающим удалить ICM в конце периода исследования, будет назначен амбулаторный визит в лабораторию UIH EP для удаления врачом-исследователем.

Первичная конечная точка и ее определение. Первичной конечной точкой будет среднее бремя ФП в течение шести месяцев, измеренное с помощью системы Medtronic Reveal LINQ ICM. Планируется, что все пациенты останутся в исследовании в течение 12 месяцев. Система Medtronic Reveal LINQ ICM, одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), способна непрерывно контролировать сердце с помощью ЭКГ в одном отведении и имеет специальный алгоритм, который обнаруживает ФП путем оценки неравномерности интервалов R-R. Устройство способно правильно классифицировать ФП в 96,1% случаев. пациентов и правильно исключить ФП у 97,4% субъектов. Устройство способно контролировать сердце до 3 лет и совместимо с системой удаленного мониторинга Medtronic CareLink Network. Эта система позволяет лечащему врачу загружать устройства и диагностические данные через защищенную сеть. Пациенты передают данные вручную после того, как устройство укажет, что один из критериев оповещения выполнен. Возникновение симптомов с эпизодом ФП будет зарегистрировано, но как бессимптомная, так и симптоматическая ФП будут включены в первичную конечную точку измерения бремени ФП.

Для первичного анализа бремя ФП начнет табулироваться после начального периода для каждого исследуемого препарата. Для пациентов, начинающих принимать соталол, вводной период будет совпадать с первыми 5 дозами (60 часов). Для пациентов, начинающих принимать флекаинид, вводной период будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнута доза не менее 200 мг в сутки (в несколько приемов), за исключением случаев, когда меньшая доза является максимально переносимой дозой. В идеале это должно быть достигнуто в течение 3-4 дней после начала приема флекаинида. Если в ходе исследования у пациента разовьется персистирующая ФП, будет назначена кардиоверсия по согласованию с основным электрофизиологом пациента. Затем пациент будет переведен на другой исследуемый препарат. В случае такого случая бремя ФП будет сведено в таблицу с использованием анализа «в процессе лечения». Состояниями, при которых пациент будет исключен из исследования, а данные подвергнуты цензуре, будут прекращение терапии ААД, начало приема амиодарона, абляция ФП или аблация АВ-узла/постоянная кардиостимуляция, выбывание из-под наблюдения, выборочное прекращение участия в исследовании или смерть.

Обработка крови, извлечение ДНК и генотипирование. Образцы крови будут взяты в пробирки с этилендиаментетрауксусной кислотой (ЭДТА) и немедленно охлаждены до 4 ° C. Плазма будет отделена центрифугированием и храниться при -80 ° C. ДНК будет извлечена из лейкоцитарной пленки. покрытие с использованием имеющегося в продаже набора (Qiagen Puregene, Валенсия, Калифорния) и хранить при температуре -20°C. Участники исследования будут генотипированы по трем распространенным SNP chr4q25 (rs2200733, rs17570669 и rs3853445) с использованием секвенирования по Сэнгеру.

6.0 Риски

Риски будут сведены к минимуму при выполнении процедур исследования в лаборатории UIHHSS EP. Будет проведен полный анамнез и медицинский осмотр, чтобы убедиться, что субъекты соответствуют определенным критериям входа. Все идентифицирующие документы и данные, собранные в результате этого исследования, будут сохранены следователем. Данные будут внесены в безопасную базу данных Research Electronic Data Capture (REDCap). Доступ к этому материалу будет доступен только исследователю-исследователю и его сотрудникам. Если результаты этого исследования будут опубликованы, для целей идентификации будут использоваться только рандомизированные кодовые номера. Участники не будут идентифицированы по имени.

Риски, связанные с ICM Medtronic Reveal LINQ: Риски, связанные с введением ICM, включают боль и дискомфорт, кровотечение, кровоподтеки, гематому, инфекцию и аллергическую реакцию на препараты для кожи или лидокаин, используемые для местной анестезии. Существует очень небольшой риск долговременного дискомфорта, связанного с использованием устройства. По заявлению производителя, ИКМ полностью совместима с МРТ сразу после имплантации.

Риски, связанные с соталолом: Терапевтические дозы соталола колеблются от 160 мг до 240 мг в день. Общие побочные эффекты терапии соталолом включают брадикардию (от 13% до 16%), боль в груди (от 3% до 16%), сердцебиение (14%), утомляемость (20%), головокружение (20%), дурноту (12%). слабость (13%), одышка (21%), отек (8%), гипотензия (6%), проаритмия (5%), обмороки (5%), сердечная недостаточность (5%), пируэтная тахикардия (в зависимости от дозы; от 1% до 4%), нарушения периферических сосудов (3%), желудочковая тахикардия ухудшилась (1%), удлинение интервала QTc (в зависимости от дозы), головная боль (8%), проблемы со сном (8%), спутанность сознания (6%) тревожность (4%), депрессия (4%), сыпь (5%), сексуальные побочные эффекты (3%), тошнота/рвота (10%), диарея (7%), дискомфорт в желудке (от 3% до 6%) , метеоризм (2%), импотенция (2%), кровотечение (2%), боль в конечностях (7%), парестезия (4%), боль в спине (3%), проблемы со зрением (5%), проблемы с верхними дыхательными путями ( от 5% до 8%) и астма (2%). Редкий (

Риски, связанные с флекаинидом: Терапевтические дозы флекаинида варьируются от 200 мг до 300 мг в день. Общие побочные эффекты терапии флекаинидом включают головокружение (от 19% до 30%), нарушение зрения (16%), одышку (10%), сердцебиение (6%), боль в груди (5%), отек (3,5%), тахикардию ( от 1% до 3%), проаритмия (от 4% до 12%), дисфункция синусового узла (1,2%), обмороки, головная боль (от 4% до 10%), утомляемость (8%), нервозность (5%), лихорадка, недомогание , гипестезия, парез, атаксия, головокружение, сонливость, шум в ушах, тревога, бессонница, депрессия, сыпь (от 1% до 3%), тошнота (9%), запор (1%), боль в животе (3%), анорексия (1%). от % до 3%), диарея (от 0,7% до 3%), тремор (5%), слабость (5%), парестезия (1%), диплопия (от 1% до 3%) и нечеткость зрения. Редкие (< 1%) побочные эффекты включают алопецию, изменение порога стимуляции, амнезию, стенокардию, АВ-блокаду, брадикардию, бронхоспазм, сердечную недостаточность, отложения на роговице, деперсонализацию, эйфорию, эксфолиативный дерматит, гранулоцитопению, блокаду сердца, увеличение интервала PR, лейкопению, металлический привкус, невропатия, парадоксальное увеличение частоты желудочков при фибрилляции/трепетании предсердий, парестезии, светобоязнь, пневмонит, зуд, увеличение продолжительности комплекса QRS, отек губ/языка/рота, поздняя дискинезия, тромбоцитопения, задержка мочи, крапивница и желудочковые аритмии.

Риски, связанные с пероральным применением бета-блокаторов. Терапевтическая доза бета-блокаторов колеблется от 50 до 200 мг в сутки. Общие побочные эффекты хронической терапии бета-блокаторами включают усталость (26%), головокружение (13%), депрессию (12%), холод, покалывание или онемение в руках или ногах (12%) и одышку (6%). ). Другие распространенные побочные эффекты бета-блокаторов включают замедление сердечного ритма (брадикардию), снижение артериального давления при переходе из положения лежа или сидя в положение стоя, ощущение вращения (головокружение), головокружение, диарею и тошноту. В этом исследовании мы будем использовать низкую дозу бета-блокаторов (25 мг), чтобы свести к минимуму риск возникновения этих побочных эффектов. Редкие (< 1%) побочные эффекты терапевтических доз бета-блокаторов включают повышение активности печеночных ферментов, аллергические реакции, головную боль, импотенцию (также известную как эректильная дисфункция), болезнь Пейрони, обострение псориаза, обратимое выпадение волос, проблемы со зрением, сухость рта, феномен Рейно, необъяснимая сыпь и сухость глаз. Эти побочные эффекты не ожидаются при однократном введении низкой дозы бета-блокаторов нашим добровольцам. Бета-блокаторы редко могут вызывать аллергическую реакцию (

Риски, связанные с пероральным применением дилтиазема. Терапевтическая доза дилтиазема составляет от 120 до 480 мг в сутки. К частым побочным эффектам хронической терапии дилтиаземом относятся отеки (от 2% до 15%), головная боль (от 5% до 12%), АВ-блокада (первая степень от 2% до 8%), брадикардия (от 2% до 6%), артериальная гипотензия (2%). % до 4%), вазодилатация (от 2% до 3%), экстрасистолы (2%), приливы (от 1% до 2%), сердцебиение (от 1% до 2%), головокружение (от 3% до 10%), нервозность ( 2%), сыпь (от 1% до 4%), подагра (от 1% до 2%), диспепсия (от 1% до 6%), запор (

Риски, связанные с венепункцией: Потенциальные проблемы, связанные с установлением внутривенного доступа, включают боль, кровотечение, гематому, обморок и редко инфекцию в месте венепункции.

7.0 Сообщение о нежелательных явлениях или непредвиденных проблемах, связанных с риском для участников или других лиц

Обо всех нежелательных явлениях будет сообщено институциональному наблюдательному совету (IRB) в течение пяти рабочих дней, как того требует институциональная политика. Серьезное нежелательное явление определяется как неблагоприятное медицинское явление, которое приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации, приводит к стойкой или значительной инвалидности или требует вмешательства для предотвращения постоянной инвалидности или смерти. Другие неблагоприятные медицинские явления, которые не соответствуют вышеуказанным критериям, будут классифицироваться как нежелательные явления. Исследовательский персонал, который управляет протоколом исследования в лаборатории UIH EP, будет следить за нежелательными явлениями с помощью назначенного медицинского персонала. Обо всех подозреваемых или подтвержденных нежелательных явлениях будет незамедлительно сообщено PI, который будет собирать данные об этих явлениях. PI сообщит о серьезных нежелательных явлениях в IRB в течение 5 дней после получения уведомления.

8.0 Выход из исследования/прекращение исследования

Участие в исследовании является строго добровольным, и пациенты смогут выйти из него в любое время. После ухода субъекта все собранные образцы будут уничтожены и не будут подвергаться дальнейшему анализу, хотя любые проанализированные данные будут сохранены.

9.0 Статистические соображения

Размер выборки: первичным результатом будет сравнение среднего снижения бремени ФП при лечении флекаинидом и соталолом в течение 6 месяцев каждый. На основании нашего пилотного исследования среднее бремя ФП при приеме флекаинида составило 20±14% (стандартное отклонение). Поскольку частота минорного аллеля (MAF) rs10033464 составляет ~12%, соотношение носителей и неносителей составляет ~1:8. Среднее снижение бремени ФП на 10% у носителей аллеля риска ФП chr4q25 по сравнению с носителями аллеля WT может быть клинически значимым, если предположить, что половина пациентов сначала получит флекаинид, а другая половина — соталол. Чтобы обнаружить как минимум 50%-ную разницу в тяжести ФП при двух ААД (абсолютная разница 10%), в исследовании требуется в общей сложности 162 пациента для достижения 80%-й мощности при обнаружении разницы. Расчет размера выборки был выполнен с использованием приблизительного t-критерия с оценкой объединенной дисперсии, которая сравнила среднее снижение тяжести ФП за 6 месяцев с двусторонним 5% уровнем значимости. Стандартное отклонение среднего снижения бремени ФП оценивалось в 14% (на основании пилотного исследования), при условии корреляции 10% между повторными измерениями и 20%-ной частотой выбывания.

Статистический анализ. Первичной конечной точкой исследования будет бремя ФП (доля времени, в течение которого пациент находится в состоянии ФП) и будет рассчитываться для каждого субъекта при лечении флекаинидом и соталолом. Для первичного анализа мы проверим гипотезу о том, что аллель риска ФП chr4q25 (rs10033464) модулирует разницу в эффектах лечения между флекаинидом и соталолом. Будет рассчитана средняя разница нагрузки на два вида лечения между пациентами, несущими аллель риска ФП, и пациентами, несущими аллель дикого типа, и гипотеза будет проверена с использованием приблизительного t-критерия на основе стандартизированной оценки (деленной на ее стандартную ошибку). Корректировка ковариат, таких как возраст и пол, не потребуется, поскольку такие переменные контролируются перекрестным планом. Анализ будет проводиться как для пациентов, завершивших исследование, так и для всех пациентов, которых планируется лечить, с предполагаемыми исходами выбывания из исследования. Обычные импутации с использованием переноса данных последнего наблюдения, а также импутации на основе моделей будут выполняться для оценки надежности результатов, основанных на пациентах, завершивших исследование.

Вторичный анализ с использованием модели смешанных эффектов будет проводиться с учетом оценки бремени ФП в течение курса лечения пациента как продольных данных. Клинические ковариаты, которые могут влиять на бремя ФП (возраст, мужской пол, сахарный диабет, АГ, пороки клапанов, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и ожирение), будут включены в модель смешанных эффектов для изучения влияния профиля пациента, терапии ААД. , а также их взаимодействие с показателями бремени ФП. [Кроме того, будет проведен ряд поисковых анализов других аллелей риска ФП, особенно трех других наиболее распространенных SNP chr4q25 AF (rs2200733, rs17570669, rs3853445), связанных с ФП в EAs26, чтобы определить, модулирует ли какой-либо из них ответ на флекаинид и соталол, с использованием того же теста для первичного анализа на основе показателей бремени ФП. В частности, в ходе анализа будет изучено (а) совместное влияние всех 4 SNP AF с использованием многофакторного теста; (b) эффекты отдельных SNP, если глобальный тест выявляет статистическую значимость; и (c) эффект коллапса генетических оценок, созданных путем кодирования генотипа каждого пациента как суммы числа вариантных аллелей, переносимых во всех 4 SNP AF. Мы ожидаем, что SNP chr4q25 могут демонстрировать достаточно сильную связь с бременем ФП, чтобы управлять эффектом, наблюдаемым в нашем объединенном анализе всех 4 SNP. Как это принято при генетическом анализе сложных заболеваний, таких как ФП, все анализы будут тестироваться с использованием как доминантных, так и аддитивных генетических моделей.

10.0 Вопросы конфиденциальности/конфиденциальности

Все печатные записи исследований будут храниться в запираемом шкафу в запертом офисе с доступом только для исследовательского персонала. Оцифрованные записи ЭКГ будут деидентифицированы и сохранены в защищенной паролем электронной базе данных. Только следователи и члены исследовательской группы будут иметь доступ к кодовому ключу.

Возможный риск исследования заключается в том, что информация о здоровье пациента может стать известна лицам, не участвующим в исследовании. Исследователи приняли меры для минимизации этого риска, как описано ниже.

Все идентифицирующие документы, данные и образцы, собранные в результате этого исследования, останутся у доктора Дарбар. Данные будут вводиться вручную в пустую копию пакета сбора данных, который был сгенерирован в защищенной базе данных Research Electronic Data Capture (REDCap). Более всестороннее исследование в будущем, скорее всего, будет использовать базу данных REDCap непосредственно онлайн для удобства. Доступ к этому материалу будет доступен только исследователю-исследователю и его сотрудникам. Если результаты этого исследования будут опубликованы, для целей идентификации будут использоваться только рандомизированные кодовые номера.

Заполнение вопросников QoL не приведет к большей потере конфиденциальности, поскольку все формы будут храниться вместе с файлом темы. Эти файлы будут надежно храниться в исследовательском офисе доктора Дарбара, в запертом шкафу для документов. Только исследовательский персонал и доктор Дарбар имеют доступ к этому запертому шкафу. Информация останется только у назначенного исследовательского персонала. Если результаты этого исследования будут опубликованы, для защиты их личности будут использоваться только рандомизированные кодовые номера субъектов. Участники не будут идентифицированы по имени или каким-либо идентификаторам исследования.

11.0 Последующие действия и хранение записей

Мы ожидаем, что исследование будет охватывать период в 12 месяцев. Все данные будут заархивированы и храниться неограниченное время.