Studio farmacogenetico dei farmaci antiaritmici per la fibrillazione atriale

1.0 Cenni storici

Mentre la fibrillazione atriale (FA) è l'aritmia cardiaca sostenuta più comune che richiede terapia, è anche associata ad un aumentato rischio di ictus, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, demenza e morte. Si prevede che il numero di americani affetti da FA salirà a quasi 16 milioni entro il 2050. L'epidemia di fibrillazione atriale può essere in parte correlata all'invecchiamento della popolazione e all'aumento della prevalenza di fattori di rischio recentemente identificati tra cui obesità, sindrome metabolica, apnea ostruttiva del sonno e infiammazione. Inoltre, vi è un crescente sostegno all'idea che sia le varianti genetiche comuni che quelle rare aumentino anche la suscettibilità alla FA che può manifestarsi clinicamente in presenza di fattori di rischio acquisiti. Sebbene i fattori di rischio clinico per la FA siano stati stabiliti, le componenti genetiche di questo modello genetico "a più colpi" per lo sviluppo della FA sono state identificate solo di recente.

Nonostante i recenti progressi nelle terapie chirurgiche e basate su catetere, i farmaci antiaritmici (AAD) rimangono il cardine del trattamento per i pazienti con FA sintomatica. Tuttavia, la risposta in un individuo è molto variabile con più della metà dei pazienti trattati con AAD che soffrono di una recidiva di fibrillazione atriale entro 6-12 mesi. Il limitato successo della terapia per la FA è correlato alla scarsa comprensione della fisiopatologia sottostante, all'eterogeneità del substrato elettrico e strutturale e alla mancanza di terapie mirate basate sui meccanismi. Pertanto, una delle principali lacune nelle conoscenze è la previsione della risposta agli AAD in un singolo paziente. I farmaci attivi di membrana contemporanei usati per sopprimere la fibrillazione atriale sono efficaci in modo incompleto e imprevedibile e sono associati a rischi significativi di proaritmia e tossicità non cardiache. Inoltre, l'attuale approccio "universale per tutti" alla selezione della terapia AAD per un paziente con FA sintomatica si basa in gran parte sulla riduzione al minimo del rischio di eventi avversi piuttosto che sulla probabilità di efficacia. I recenti progressi nella nostra comprensione dei meccanismi genetici della FA supportano l'ipotesi generale che desideriamo testare in studi futuri secondo cui la variabilità in risposta alla terapia dell'AAD è modulata da varianti genetiche comuni associate alla FA. Diversi loci di suscettibilità AF sono stati identificati e convalidati in studi di associazione genome-wide. Inoltre, abbiamo dimostrato che i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) a rischio di FA comune nel locus del cromosoma (chr) 4q25 non solo predicono una scarsa risposta agli AAD, ma anche la recidiva di FA dopo terapia di ablazione e cardioversione.

Mentre gli approcci genetici alla FA hanno rivelato che la suscettibilità alla FA e la risposta alla terapia sono modulate in parte dal substrato genetico sottostante, la traduzione di queste scoperte nella gestione al letto dei pazienti con FA è stata finora limitata. Ciò si riferisce alla scarsa comprensione dei meccanismi sottostanti associati agli alleli comuni di rischio di FA, alle sfide associate alla determinazione dell'efficacia degli AAD e alla mancanza di studi prospettici diretti al genotipo. I nostri dati preliminari hanno mostrato che un comune SNP chr4q25 associato alla FA ha predetto il controllo dei sintomi di successo nei pazienti trattati con AAD e gli individui portatori della variante di rischio hanno risposto meglio agli AAD di classe I di Vaughan Williams rispetto a quelli di classe III. Sulla base delle informazioni raccolte in questo studio di fattibilità e pilota, proponiamo di condurre uno studio prospettico di farmacogenomica in cui una coorte di pazienti con FA parossistica sintomatica frequente sarà randomizzata a una flecainide (classe I AAD) o sotalolo (classe III AAD) per per determinare se la risposta alla terapia è modificata dagli SNP chr4q25 utilizzando il carico di AF come metrica dell'efficacia del farmaco. Questo studio principale, come lo studio pilota qui proposto, utilizzerà un disegno crossover per ridurre al minimo la variabilità interindividuale e massimizzare il potere statistico per rilevare un'interazione tra il genotipo chr4q25 e la riduzione del carico di AF con flecainide vs. sotalolo. Dopo un periodo di rodaggio durante il quale l'AAD verrà titolato, i soggetti verranno monitorati con il sistema Medtronic Reveal LINQ Insertable Cardiac Monitor (ICM) per valutare il carico di FA. Inoltre, ai soggetti verrà chiesto di completare un questionario specifico completo e convalidato di 20 voci (AF Effect on QualiTy-of-life [AFEQT]) al basale e successivamente mensilmente per la durata dello studio. Alla fine del periodo di prova di 6 mesi, l'AAD verrà interrotto e i partecipanti passeranno all'altro AAD e seguiti per un altro periodo di 6 mesi in un progetto di sperimentazione crossover.

2.0 Motivazioni e obiettivi specifici

Noi e altri abbiamo dimostrato che gli SNP comuni nel locus chr4q25 sono associati a un aumentato rischio di FA e modulano la risposta sintomatica agli AAD. Inoltre, i nostri dati preliminari suggeriscono che esiste una risposta differenziale ai farmaci attivi sulla membrana di classe I rispetto a quelli di classe III. Qui, proponiamo uno studio pilota per ottenere dati preliminari sul carico di FA nei pazienti che ricevono AAD e per dimostrare la fattibilità di uno studio futuro per testare l'ipotesi che gli SNP di rischio chr4q25 modulino la risposta differenziale agli AAD in pazienti con FA parossistica sintomatica frequente utilizzando la riduzione della media Carico AF come metrica dell'efficacia del farmaco. Pertanto, lo scopo specifico di questo studio pilota/di fattibilità è ottenere dati preliminari sul carico di FA nei pazienti che ricevono AAD e dimostrare la fattibilità di uno studio futuro per testare l'ipotesi che gli SNP chr4q25 modulino la risposta differenziale agli AAD di classe I rispetto a quelli di classe III in pazienti con fibrillazione atriale sintomatica frequente.

3.0 Precedenti studi sull'uomo

Gli SNP Chr4q25 modulano la risposta differenziale agli AAD nei pazienti con FA In uno studio preliminare abbiamo valutato se la risposta sintomatica alla terapia con AAD fosse modulata dai 3 loci comuni di suscettibilità alla FA su chr4q25 (vicino a PITX2), 16q22 (in ZFHX3) e 1q21 (in KCNN3 ). Abbiamo studiato 478 (coorte di scoperta) e 198 (coorte di convalida) pazienti caucasici abbinati per età e sesso nel Vanderbilt AF Registry. La risposta alla terapia AAD è stata definita come controllo del ritmo riuscito se il paziente è rimasto sulla stessa terapia AAD per un minimo di 6 mesi con una riduzione ≥ 75% dei sintomi della FA. Molteplici variabili cliniche (tra cui età, ipertensione, AF solitaria) non sono riuscite a prevedere la risposta agli AAD. Tuttavia, un SNP nel locus 4q25 (rs10033464) era significativamente associato a un controllo dei sintomi riuscito (odds ratio [OR] 2,97, intervallo di confidenza al 95% [CI] 1,42-6,21, P=0,003). Inoltre, gli individui portatori dell'SNP 4q25 hanno risposto meglio agli AAD di classe I rispetto a quelli di classe III sia nella coorte di scoperta che in quella di convalida. Questi risultati preliminari forniscono il razionale per i nostri studi futuri, suggerendo che le comuni varianti di suscettibilità alla FA modificano in modo differenziato la risposta agli AAD di classe I rispetto a quelli di classe III nei pazienti con FA sintomatica frequente.

4.0 Iscrizione/Randomizzazione

I pazienti di età ≥18 anni con FA parossistica sintomatica verranno arruolati dalle cliniche di aritmia e cardiologia, dal dipartimento di emergenza per adulti e dai servizi di cardiologia ospedaliera presso il centro medico dell'Università dell'Illinois. Per i pazienti con i quali i ricercatori non hanno una relazione, saranno richieste presentazioni da parte di un membro del loro team di assistenza prima della discussione dello studio. Dopo aver ottenuto il permesso del paziente, un membro del team dello studio spiegherà lo studio, risponderà a qualsiasi domanda e concederà tempo sufficiente per essere certo che il soggetto abbia compreso lo studio e abbia dato il proprio consenso a partecipare. Il consenso sarà documentato sottoscrivendo il documento di consenso informato, di cui verrà consegnata copia al soggetto.

5.0 Procedure dello studio

Randomizzazione: i pazienti saranno acconsentiti e randomizzati a flecainide o sotalolo per sei mesi e quindi passeranno al farmaco alternativo per sei mesi, indipendentemente dall'efficacia del primo farmaco. La randomizzazione dello studio avverrà tramite http://www.randomize.net/. Ciascun partecipante avrà accesso all'applicazione di randomizzazione e ciascun centro responsabile, in base alle normative IRB locali, di mantenere l'elenco degli studi di randomizzazione. Lo studio sarà in aperto.

Procedure della visita di base: la visita di base si svolgerà presso la clinica di FA e cardiologia presso il Centro di assistenza ambulatoriale (OCC) dell'UIHHSS. Questa visita comporterà la revisione dell'idoneità e il processo di consenso. I pazienti si presenteranno all'OCC e saranno accolti da un medico dello studio, che eseguirà una storia e un esame fisico. Un ECG a 12 derivazioni al basale sarà ottenuto per tutti i pazienti e interpretato dal medico dello studio per verificare l'idoneità. I pazienti che soddisfano i criteri saranno randomizzati in uno dei due farmaci in studio (sotalolo o flecainide) e programmati da un'infermiera dello studio per tornare all'UIHHSS entro una settimana per ricevere l'impianto Medtronic Reveal ICM e somministrare la dose iniziale del farmaco in studio .

Per i pazienti randomizzati per iniziare prima il sotalolo, l'infermiere dello studio programmerà il ritorno all'UIH in circa 1 settimana per essere ricoverato per un massimo di 72 ore, che viene fatto di routine per la somministrazione di sotalolo. L'infermiere di cardiologia/FA designato programmerà questo ricovero dopo che la visita di consenso/basale è stata completata in clinica. Alla seconda visita, una volta confermati nuovamente i criteri di inclusione ed esclusione per la continua ammissibilità, verrà posizionato un catetere endovenoso periferico e verrà prelevato il sangue per un pannello metabolico di base (BMP), in particolare potassio (K +) e creatinina (Cr). Questo viene fatto di routine per i pazienti ospedalizzati per l'inizio del sotalolo. Il medico dello studio determinerà la dose iniziale di sotalolo (80-120 mg due volte al giorno per via orale) in base a Cr CL.

Due ore dopo la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, il medico dello studio registrerà e interpreterà un ECG a 12 derivazioni. Se il QTc è >500 msec, la dose di sotalolo sarà ridotta sotto la direzione del medico dello studio. I pazienti saranno ricoverati per il monitoraggio telemetrico continuo e rimarranno in UIH fino alla somministrazione della quinta dose, a condizione che il medico confermi l'idoneità a ciascuna dose. Ulteriori ECG a 12 derivazioni saranno ottenuti due ore dopo la 3a e 5a dose di sotalolo per valutare la durata dell'intervallo QTc. Il BMP sarà anche disegnato per monitorare regolarmente K + e Cr del soggetto. Se la durata dell'intervallo QTc rimane >500 msec anche dopo l'aggiustamento della dose di sotalolo, il farmaco verrà interrotto e il paziente verrà escluso dallo studio. Se il QTc rimane ≤500 msec dopo la 5a dose di sotalolo, il paziente verrà dimesso a casa. Il coordinatore dello studio o il medico dello studio effettuerà una telefonata 3 giorni dopo la dimissione per verificare lo stato del soggetto e assicurarsi che tolleri il sotalolo e non stia riscontrando effetti collaterali indesiderati.

I pazienti randomizzati a flecainide alla visita basale saranno inizialmente programmati per il follow-up presso il Laboratorio di elettrofisiologia dell'UIH entro una settimana. Alla seconda visita, una volta confermati nuovamente i criteri di inclusione ed esclusione per la continua ammissibilità, verrà inserito un ICM LINQ. Il paziente sarà osservato per due ore dopo l'inserimento dell'ICM. Durante questo periodo, verrà eseguito un ECG e verrà somministrato un questionario sulla qualità della vita (QoL). Dopo 2 ore di osservazione dopo l'inserimento dell'ICM, verrà somministrata la prima dose di flecainide (50-100 mg a discrezione del medico). Come da linee guida per la flecainide, i soggetti inizieranno anche in concomitanza con beta-bloccanti (25 mg per bocca una volta al giorno) o diltiazem (120 mg a lunga durata d'azione per bocca una volta al giorno) in base alla tollerabilità del paziente. Un bloccante del nodo AV come i beta-bloccanti e il diltiazem viene spesso prescritto insieme alla flecainide per prevenire lo sviluppo di flutter atriale condotto 1:1.

Dopo la 1a dose di flecainide (+beta-bloccanti/diltiazem), ci saranno 2 ore di osservazione per catturare eventuali esiti/reazioni avverse e verrà eseguito un altro ECG per esaminare l'intervallo PR e la durata del QRS. Il medico dello studio li esaminerà e deciderà se il paziente è idoneo a continuare e apportare le modifiche necessarie. Il medico dello studio o un altro membro del team di ricerca effettuerà una telefonata di 3 giorni per verificare lo stato del soggetto e ottenere eventuali risultati.

Procedure di fine studio: i pazienti saranno programmati per una visita clinica con il loro medico primario di aritmia cardiaca in concomitanza con la fine dello studio (12 mesi). Sarà inoltre disponibile un medico dello studio per condurre un breve colloquio con il paziente, il conteggio delle pillole e l'interrogatorio dell'ICM. Tutti i dati clinici pertinenti, incluso il carico di FA su ciascun AAD, la dose massima tollerata e qualsiasi effetto collaterale riportato, saranno forniti al medico specializzato in aritmie per facilitare il processo decisionale clinico sul futuro AAD

Conclusione anticipata dello studio, crossover anticipato e procedure per il trattamento della FA persistente: sulla base della nostra precedente esperienza clinica, si prevede che una percentuale di pazienti (dal 20 al 30%) sperimenterà episodi sintomatici residui di FA durante l'assunzione di uno o di entrambi gli AAD dello studio. Di solito questi episodi saranno meno fastidiosi o lunghi. I pazienti saranno incoraggiati a continuare il protocollo di studio, se possibile. Tuttavia, una percentuale minore di pazienti potrebbe avere sintomi intollerabili che richiedono un cambiamento non programmato nella terapia. Il team dello studio lavorerà con l'elettrofisiologo cardiaco primario per facilitare qualsiasi cambiamento necessario nella terapia. Un passaggio anticipato all'AAD di studio alternativo sarà incoraggiato rispetto a un passaggio a un AAD non di studio, quando possibile. Se necessario, sarà consentito un cambiamento della terapia in una procedura di ablazione AAD o AF non in studio. Inoltre, se i pazienti acquisiscono FA persistente durante il corso dello studio, la cardioversione elettrica sarà consentita e sarà coordinata dal team dello studio e dall'elettrofisiologo cardiaco primario. I dati sul carico di FA per i pazienti che si discostano dal protocollo dello studio saranno analizzati utilizzando un'analisi "sul trattamento". In altre parole, il carico di FA sarà calcolato per giorno in cui i pazienti sono in ogni AAD dello studio. I pazienti potranno inoltre ritirarsi dallo studio per motivi personali o di altra natura in qualsiasi momento. I pazienti offrono volontariamente il loro tempo, quindi si riservano il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento.

Gestione del monitor cardiaco inseribile dopo la conclusione dello studio: al termine dello studio di dodici mesi, ai pazienti verrà data la possibilità di rimuovere o mantenere l'ICM. Prevediamo che la maggior parte dei pazienti e i loro medici specializzati in aritmia sceglieranno di conservare il dispositivo per consentire il monitoraggio cardiaco continuo, che non è solo utile per valutare la risposta alla terapia AAD, ma è anche frequentemente utilizzato per monitorare le recidive di FA per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere. Se l'ICM viene mantenuto, la sua gestione, inclusa la rimozione, sarà trasferita all'elettrofisiologo primario. I pazienti che desiderano rimuovere l'ICM alla fine del periodo di studio saranno programmati per una visita ambulatoriale al Laboratorio UIH EP per la rimozione da parte di un medico dello studio.

Endpoint primario e sua determinazione: l'endpoint primario sarà il carico medio di FA su sei mesi misurato dal sistema Medtronic Reveal LINQ ICM. Tutti i pazienti dovrebbero rimanere nello studio per 12 mesi. Il sistema Medtronic Reveal LINQ ICM approvato dalla FDA è in grado di monitorare continuamente il cuore attraverso un ECG a derivazione singola e dispone di un algoritmo specifico che rileva la FA valutando l'irregolarità degli intervalli R-R. Il dispositivo è in grado di classificare correttamente la FA nel 96,1% dei pazienti ed escludere correttamente la FA nel 97,4% dei soggetti. Il dispositivo è in grado di monitorare il cuore fino a 3 anni ed è compatibile con il sistema di monitoraggio remoto Medtronic CareLink Network. Questo sistema consente al medico curante di scaricare il dispositivo ei dati diagnostici attraverso una rete sicura. I pazienti trasmettono i dati manualmente dopo che il dispositivo ha indicato che uno dei criteri di avviso è stato soddisfatto. L'insorgenza dei sintomi con l'episodio di FA sarà registrata, ma sia la FA asintomatica che quella sintomatica saranno incluse nella misurazione dell'endpoint primario del carico di FA.

Per l'analisi primaria, il carico di FA inizierà a essere tabulato dopo un periodo di rodaggio iniziale per ciascun farmaco in studio. Per i pazienti che iniziano il sotalolo, il periodo di rodaggio coinciderà con le prime 5 dosi (60 ore). Per i pazienti che iniziano la flecainide, il periodo di rodaggio durerà fino al raggiungimento di una dose di almeno 200 mg al giorno (in dosi frazionate), a meno che una dose inferiore non sia la dose massima tollerata. Idealmente, questo sarà raggiunto entro 3-4 giorni dall'inizio della flecainide. Se, durante il corso dello studio, un paziente sviluppa FA persistente, verrà programmata una cardioversione in coordinamento con l'elettrofisiologo primario del paziente. Il paziente verrà quindi trasferito all'altro farmaco in studio. In tal caso, l'onere della FA sarà tabulato utilizzando un'analisi "sul trattamento". Le condizioni per le quali un paziente verrà ritirato dallo studio e i dati censurati saranno l'interruzione della terapia AAD, l'inizio dell'amiodarone, l'ablazione della FA o l'ablazione del nodo AV/stimolazione permanente, la perdita al follow-up, il ritiro elettivo dallo studio o la morte.

Elaborazione del sangue, estrazione del DNA e genotipizzazione: i campioni di sangue verranno prelevati in provette di acido etilendiametetraacetico (EDTA) e immediatamente refrigerati a 4° C. Il plasma verrà separato mediante centrifugazione e conservato a -80° C. Il DNA verrà estratto dal buffy cappotto utilizzando un kit disponibile in commercio (Qiagen Puregene, Valencia, California) e conservato a -20 ° C. I partecipanti allo studio saranno genotipizzati per tre SNP chr4q25 comuni (rs2200733, rs17570669 e rs3853445) utilizzando il sequenziamento di Sanger.

6.0 Rischi

I rischi saranno ridotti al minimo eseguendo le procedure di studio nel laboratorio UIHHSS EP. Verranno eseguiti un'anamnesi completa e un esame fisico per garantire che i soggetti soddisfino i criteri di ammissione definiti. Tutti i documenti identificativi e i dati raccolti come risultato di questo studio saranno conservati dallo sperimentatore. I dati verranno inseriti nel database sicuro Research Electronic Data Capture (REDCap). L'accesso a questo materiale sarà disponibile solo per il ricercatore e il suo staff. Se i risultati di questo studio devono essere pubblicati, verranno utilizzati solo numeri di codice randomizzati a scopo di identificazione. I partecipanti non saranno identificati per nome.

Rischi associati all'ICM Medtronic Reveal LINQ: i rischi associati all'inserimento dell'ICM includono dolore e disagio, sanguinamento, lividi, ematoma, infezione e una reazione allergica alla preparazione cutanea o alla lidocaina utilizzata per l'anestesia locale. Esiste un rischio molto ridotto di disagio a lungo termine associato all'utilizzo del dispositivo. Secondo il produttore, l'ICM è completamente compatibile con la risonanza magnetica subito dopo l'impianto.

Rischi associati al sotalolo: le dosi terapeutiche di sotalolo vanno da 160 mg a 240 mg al giorno. Gli effetti indesiderati comuni della terapia con sotalolo includono bradicardia (dal 13% al 16%), dolore toracico (dal 3% al 16%), palpitazioni (14%), affaticamento (20%), vertigini (20%), stordimento (12%), debolezza (13%), dispnea (21%), edema (8%), ipotensione (6%), proaritmia (5%), sincope (5%), insufficienza cardiaca (5%), torsione di punta (correlata alla dose; Dall'1% al 4%), disturbi vascolari periferici (3%), peggioramento della tachicardia ventricolare (1%), prolungamento dell'intervallo QTc (correlato alla dose), mal di testa (8%), disturbi del sonno (8%), confusione mentale (6%) , ansia (4%), depressione (4%), eruzione cutanea (5%), effetti collaterali sessuali (3%), nausea/vomito (10%), diarrea (7%), fastidio allo stomaco (dal 3% al 6%) , flatulenza (2%), impotenza (2%), sanguinamento (2%), dolore alle estremità (7%), parestesia (4%), mal di schiena (3%), problemi visivi (5%), problemi respiratori superiori ( dal 5% all'8%) e asma (2%). Raro (

Rischi associati alla flecainide: le dosi terapeutiche di flecainide vanno da 200 mg a 300 mg al giorno. Gli effetti indesiderati comuni della terapia con flecainide includono vertigini (dal 19% al 30%), disturbi visivi (16%), dispnea (10%), palpitazioni (6%), dolore toracico (5%), edema (3,5%), tachicardia ( dall'1% al 3%), proaritmia (dal 4% al 12%), disfunzione del nodo del seno (1,2%), sincope, cefalea (dal 4% al 10%), affaticamento (8%), nervosismo (5%), febbre, malessere , ipoestesia, paresi, atassia, vertigini, sonnolenza, tinnito, ansia, insonnia, depressione, rash (dall'1% al 3%), nausea (9%), costipazione (1%), dolore addominale (3%), anoressia (1 % al 3%), diarrea (dallo 0,7% al 3%), tremore (5%), debolezza (5%), parestesia (1%), diplopia (dall'1% al 3%) e visione offuscata. Gli effetti collaterali rari (<1%) includono alopecia, soglia di stimolazione alterata, amnesia, angina, blocco AV, bradicardia, broncospasmo, insufficienza cardiaca, depositi corneali, depersonalizzazione, euforia, dermatite esfoliativa, granulocitopenia, blocco cardiaco, aumento dell'intervallo PR, leucopenia, gusto metallico, neuropatia, aumento paradosso della frequenza ventricolare nella fibrillazione/flutter atriale, parestesia, fotofobia, polmonite, prurito, aumento della durata del QRS, gonfiore di labbra/lingua/bocca, discinesia tardiva, trombocitopenia, ritenzione urinaria, orticaria e aritmie ventricolari.

Rischi associati all'uso orale di beta-bloccanti: la dose terapeutica di beta-bloccanti varia da 50 mg a 200 mg al giorno. Gli effetti collaterali comuni della terapia cronica con beta-bloccanti includono stanchezza (26%), vertigini (13%), depressione (12%), freddo, formicolio o intorpidimento alle mani o ai piedi (12%) e mancanza di respiro (6% ). Altri effetti avversi comuni dei beta-bloccanti includono una frequenza cardiaca lenta (bradicardia), una diminuzione della pressione sanguigna quando si passa dalla posizione sdraiata o seduta alla posizione eretta, una sensazione di giramento (vertigini), vertigini, diarrea e nausea. Useremo una bassa dose di beta-bloccanti (25 mg) in questo studio per ridurre al minimo il rischio di insorgenza di questi effetti avversi. Gli effetti collaterali rari (<1%) delle dosi terapeutiche di beta-bloccanti includono un aumento degli enzimi epatici, reazioni allergiche, mal di testa, impotenza (nota anche come disfunzione erettile), malattia di Peyronie, peggioramento della psoriasi, perdita di capelli reversibile, problemi di vista, secchezza bocca, fenomeno di Raynaud, eruzione cutanea inspiegabile e secchezza oculare. Questi effetti avversi non sono previsti con una singola dose bassa di beta-bloccanti che verrà somministrata ai nostri volontari. I beta-bloccanti possono raramente causare una reazione allergica (

Rischi associati all'uso orale di diltiazem: la dose terapeutica di diltiazem varia da 120 mg a 480 mg al giorno. Gli effetti indesiderati comuni della terapia cronica con diltiazem includono edema (dal 2% al 15%), cefalea (dal 5% al ​​12%), blocco AV (di primo grado dal 2% all'8%), bradicardia (dal 2% al 6%), ipotensione (2 % al 4%), vasodilatazione (dal 2% al 3%), extrasistoli (2%), rossore (dall'1% al 2%), palpitazioni (dall'1% al 2%), vertigini (dal 3% al 10%), nervosismo ( 2%), eruzioni cutanee (dall'1% al 4%), gotta (dall'1% al 2%), dispepsia (dall'1% al 6%), costipazione (

Rischi associati alla venipuntura: i potenziali problemi correlati alla creazione di un accesso endovenoso includono dolore, sanguinamento, ematoma, svenimento e raramente infezione nel sito della venipuntura.

7.0 Segnalazione di eventi avversi o problemi imprevisti che comportano rischi per i partecipanti o altri

Tutti gli eventi avversi saranno segnalati al comitato di revisione istituzionale (IRB) entro cinque giorni lavorativi come richiesto dalla politica istituzionale. Un evento avverso grave è definito come un evento medico sfavorevole che provoca la morte, è pericoloso per la vita, richiede il ricovero in ospedale, provoca una disabilità persistente o significativa o richiede un intervento per prevenire un'invalidità permanente o la morte. Altri eventi medici spiacevoli che non soddisfano i criteri di cui sopra saranno classificati come eventi avversi. Il personale dello studio che sta gestendo il protocollo di ricerca nel Laboratorio UIH EP monitorerà gli eventi avversi, con l'assistenza del personale infermieristico designato. Tutti gli eventi avversi sospetti o confermati saranno tempestivamente segnalati al PI, che raccoglierà i dati su tali eventi. Il PI segnalerà gli eventi avversi gravi all'IRB entro 5 giorni dalla notifica.

8.0 Ritiro/Interruzione dello studio

La partecipazione allo studio è strettamente volontaria e i pazienti potranno ritirarsi in qualsiasi momento. A seguito del ritiro del soggetto, eventuali campioni raccolti verranno distrutti e non ulteriormente analizzati, anche se i dati analizzati verranno mantenuti.

9.0 Considerazioni statistiche

Dimensione del campione: l'esito primario sarà il confronto della riduzione media del carico di FA quando trattato con flecainide rispetto a sotalolo per 6 mesi ciascuno. Sulla base del nostro studio pilota, il carico medio di AF sulla flecainide era del 20±14% (DS). Poiché la frequenza allelica minore (MAF) di rs10033464 è ~12%, il rapporto tra portatori e non portatori è ~1:8. Una riduzione media del carico di FA del 10% nell'allele di rischio di FA chr4q25 rispetto ai portatori dell'allele WT può essere clinicamente significativa assumendo che metà dei pazienti riceverà prima flecainide e l'altra metà prima sotalolo. Per rilevare almeno una differenza del 50% nel carico di FA sui due AAD (differenza assoluta del 10%), lo studio richiede un totale di 162 pazienti per raggiungere l'80% di potenza nel rilevare la differenza. Il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito utilizzando un test t approssimativo con stima della varianza aggregata che ha confrontato la riduzione media del carico di FA in 6 mesi con un livello di significatività del 5% a due code. La SD della riduzione media del carico di FA è stata stimata al 14% (sulla base dello studio pilota) assumendo una correlazione del 10% tra misure ripetute e un tasso di abbandono del 20%.

Analisi statistica: l'endpoint primario dello studio sarà il carico di fibrillazione atriale (la percentuale di tempo in cui un paziente è in fibrillazione atriale) e sarà calcolato per ciascun soggetto durante il trattamento con flecainide e sotalolo. Per l'analisi primaria, testeremo l'ipotesi che l'allele di rischio AF chr4q25 (rs10033464) modula la differenza dell'effetto del trattamento tra flecainide e sotalolo. Verrà calcolata la differenza di carico medio sui due trattamenti tra i pazienti portatori dell'allele di rischio AF e quelli portatori dell'allele WT e l'ipotesi sarà testata utilizzando un t-test approssimativo basato sul punteggio standardizzato (diviso per il suo errore standard). Non sarà richiesto alcun aggiustamento di covariate come età e sesso perché il disegno incrociato controlla tali variabili. L'analisi sarà effettuata sia sui pazienti che completano lo studio sia su tutti i pazienti destinati a trattare con esiti di drop-out imputati. Verranno eseguite imputazioni convenzionali utilizzando l'ultima osservazione-riporto, nonché imputazioni basate su modello per valutare la robustezza dei risultati basati sui pazienti che completano lo studio.

Verrà eseguita un'analisi secondaria utilizzando un modello a effetti misti trattando la misurazione del punteggio del carico di FA nel corso del trattamento di un paziente come dati longitudinali. Le covariate cliniche che possono influenzare il carico di FA (età, sesso maschile, diabete mellito, HTN, malattia valvolare, malattia coronarica, insufficienza cardiaca e obesità) saranno incluse nel modello a effetti misti per esaminare gli effetti del profilo di un paziente, terapia AAD , così come le loro interazioni con i punteggi del carico di FA. [Inoltre, una serie di analisi esplorative saranno eseguite su altri alleli di rischio AF, in particolare gli altri 3 SNP chr4q25 AF più comuni (rs2200733, rs17570669, rs3853445) associati con AF negli EA26 per determinare se qualcuno di essi modula la risposta alla flecainide e sotalolo, utilizzando lo stesso test per l'analisi primaria basata sui punteggi del carico di FA. Nello specifico, l'analisi esplorerà (a) l'effetto congiunto di tutti e 4 gli SNP AF utilizzando un test multivariato; (b) gli effetti dei singoli SNP se il test globale rileva significatività statistica; e (c) l'effetto dei punteggi genetici collassati creati codificando il genotipo di ciascun paziente come numero somma di alleli varianti trasportati in tutti e 4 gli SNP AF. Ci aspettiamo che gli SNP chr4q25 possano dimostrare un'associazione sufficientemente forte con il carico di AF per guidare l'effetto osservato nella nostra analisi combinata di tutti e 4 gli SNP. Come è pratica comune nell'analisi genetica di malattie complesse come la FA, tutte le analisi saranno testate utilizzando sia modelli genetici dominanti che additivi.

10.0 Privacy/Riservatezza

Tutti i documenti cartacei della ricerca saranno archiviati in un armadio chiuso a chiave all'interno di un ufficio chiuso con accesso solo al personale di ricerca. Le registrazioni ECG digitalizzate saranno anonimizzate e archiviate in un database elettronico protetto da password. Solo gli investigatori e i membri del gruppo di studio avranno accesso alla chiave del codice.

Un possibile rischio della ricerca è che le informazioni sulla salute di un paziente possano venire a conoscenza di individui al di fuori della ricerca. Gli investigatori hanno messo in atto misure per ridurre al minimo questo rischio come descritto di seguito.

Tutti i documenti identificativi, i dati e i campioni raccolti come risultato di questo studio saranno conservati dal Dr. Darbar. I dati verranno inseriti a mano su una copia vuota del pacchetto di raccolta dati, che è stato generato sul database sicuro Research Electronic Data Capture (REDCap). Lo studio più completo in futuro utilizzerà molto probabilmente il database REDCap direttamente online per comodità. L'accesso a questo materiale sarà disponibile solo per il ricercatore e il suo staff. Se i risultati di questo studio devono essere pubblicati, verranno utilizzati solo numeri di codice randomizzati a scopo di identificazione.

Il completamento dei questionari QoL non comporterà una maggiore perdita di riservatezza in quanto tutti i moduli saranno conservati con il fascicolo dell'oggetto. Questi file saranno archiviati al sicuro negli uffici di ricerca del Dr. Darbar, in uno schedario chiuso a chiave. Solo il personale di ricerca e il dottor Darbar hanno accesso a questo armadietto chiuso a chiave. Le informazioni rimarranno solo con il personale di ricerca designato. Se i risultati di questo studio devono essere pubblicati, verranno utilizzati solo numeri di codice randomizzati di soggetti per proteggere la loro identità. I partecipanti non saranno identificati per nome o altri identificatori di studio.

11.0 Follow-up e conservazione dei record

Prevediamo che lo studio si estenderà su un periodo di 12 mesi. Tutti i dati saranno archiviati e conservati a tempo indeterminato.