Eteisvärinän rytmihäiriölääkkeiden farmakogeneettinen tutkimus

1.0 Tausta

Vaikka eteisvärinä (AF) on yleisin hoitoa vaativa jatkuva sydämen rytmihäiriö, se liittyy myös lisääntyneeseen aivohalvauksen, sydämen vajaatoiminnan, sydäninfarktin, dementian ja kuoleman riskiin. AF:stä kärsivien amerikkalaisten määrän odotetaan nousevan lähes 16 miljoonaan vuoteen 2050 mennessä. AF-epidemia voi osittain liittyä väestön ikääntymiseen ja äskettäin tunnistettujen riskitekijöiden, kuten liikalihavuuden, metabolisen oireyhtymän, obstruktiivisen uniapnean ja tulehduksen lisääntymiseen. Lisäksi kannatetaan yhä enemmän ajatusta, että sekä yleiset että harvinaiset geneettiset variantit lisäävät myös alttiutta AF:lle, joka voi ilmetä kliinisesti hankittujen riskitekijöiden läsnä ollessa. Vaikka AF:n kliiniset riskitekijät on todettu, tämän AF:n kehittymisen "monikohtaisen" geneettisen mallin geneettiset komponentit on tunnistettu vasta äskettäin.

Katetripohjaisten ja kirurgisten hoitojen viimeaikaisista edistysaskeleista huolimatta rytmihäiriölääkkeet (AAD) ovat edelleen pääasiallinen hoitomuoto potilaille, joilla on oireinen AF. Yksilön vaste on kuitenkin erittäin vaihteleva, sillä yli puolet AAD-potilaista kärsii AF:n uusiutumisesta 6–12 kuukauden kuluessa. AF:n hoidon rajallinen menestys liittyy taustalla olevan patofysiologian huonoon ymmärtämiseen, sähköisen ja rakenteellisen substraatin heterogeenisyyteen ja kohdennettujen mekanismipohjaisten hoitojen puutteeseen. Siten yksi suuri tiedon puute on yksittäisen potilaan AAD-vasteen ennustaminen. Nykyaikaiset kalvoaktiiviset lääkkeet, joita käytetään AF:n tukahduttamiseen, ovat epätäydellisesti ja arvaamattoman tehokkaita, ja niihin liittyy merkittäviä proarytmian ja ei-sydäntoksisuuden riskejä. Lisäksi nykyinen "yksi koko sopii kaikille" -lähestymistapa AAD-hoidon valinnassa oireista AF:ää sairastavalle potilaalle perustuu suurelta osin haittatapahtumien riskin minimoimiseen eikä tehon todennäköisyyteen. Äskettäiset edistysaskeleet AF:n geneettisten mekanismien ymmärtämisessä tukevat yleistä hypoteesia, jota haluamme testata tulevissa tutkimuksissa, että AAD-hoidon vaihtelua moduloivat yleiset AF:hen liittyvät geneettiset variantit. Useita AF-herkkyyslokuksia on tunnistettu ja validoitu genominlaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa. Lisäksi olemme osoittaneet, että yleiset AF-riskin yksittäisen nukleotidin polymorfismit (SNP:t) kromosomin (chr) 4q25-lokuksessa eivät ainoastaan ​​ennusta huonoa vastetta AAD:ille, vaan myös AF:n uusiutumista ablaatiohoidon ja kardioversion jälkeen.

Vaikka AF:n geneettiset lähestymistavat ovat paljastaneet, että herkkyyttä AF:lle ja hoitovastetta moduloi osittain taustalla oleva geneettinen substraatti, näiden löytöjen muuntaminen AF-potilaiden hoitoon on toistaiseksi ollut rajallista. Tämä liittyy yleisiin AF-riskialleeleihin liittyvien taustalla olevien mekanismien huonoon ymmärrykseen, AAD:iden tehokkuuden määrittämiseen liittyviin haasteisiin ja genotyyppikohtaisten prospektiivisten tutkimusten puutteeseen. Alustavat tietomme osoittivat, että AF:hen liittyvä yleinen chr4q25 SNP ennusti onnistuneen oireiden hallinnan potilailla, joita hoidettiin AAD:illa, ja henkilöt, joilla oli riskivariantti, reagoivat paremmin Vaughan Williamsin luokan I vs. luokan III AAD:ihin. Tässä toteutettavuus- ja pilottitutkimuksessa kerättyjen tietojen perusteella ehdotamme prospektiivisen farmakogenomisen tutkimuksen suorittamista, jossa potilaiden kohortti, jolla on usein oireinen kohtauksellinen AF, satunnaistetaan flekainidiin (luokka I AAD) tai sotaloliin (luokka III AAD). sen määrittämiseksi, muuttavatko chr4q25 SNP:t hoitovastetta käyttämällä AF-taakkaa lääkkeen tehokkuuden mittarina. Tässä päätutkimuksessa, kuten tässä ehdotetussa pilottitutkimuksessa, käytetään crossover-suunnittelua yksilöiden välisen vaihtelun minimoimiseksi ja tilastollisen tehon maksimoimiseksi chr4q25-genotyypin ja AF-kuorman vähentämisen välisen vuorovaikutuksen havaitsemiseksi flekainidilla vs. sotalolilla. Sisäänajojakson jälkeen, jonka aikana AAD:ta titrataan ylöspäin, koehenkilöitä seurataan Medtronic Reveal LINQ Insertable Cardiac Monitor -järjestelmällä (ICM) AF-taakan arvioimiseksi. Lisäksi koehenkilöitä pyydetään täyttämään kattava, validoitu 20 kohdan AF-spesifinen kyselylomake (AF Effect on QualiTy-of-life [AFEQT]) lähtötilanteessa ja sen jälkeen kuukausittain tutkimuksen ajan. Kuuden kuukauden kokeilujakson lopussa AAD lopetetaan ja osallistujat vaihdetaan toiseen AAD:hen ja niitä seurataan vielä 6 kuukauden ajan crossover-kokeilusuunnitelmassa.

2.0 Perusteet ja erityiset tavoitteet

Me ja muut olemme osoittaneet, että yleiset SNP:t chr4q25-lokuksessa liittyvät lisääntyneeseen AF-riskiin ja moduloivat oireenmukaista vastetta AAD:ille. Lisäksi alustavat tietomme viittaavat siihen, että luokan I ja luokan III kalvoaktiivisilla lääkkeillä on erilainen vaste. Tässä ehdotamme pilottitutkimusta saadaksemme alustavia tietoja AF-taakasta AAD-lääkkeitä saavilla potilailla ja osoittamaan toteutettavuutta tulevalle tutkimukselle, jolla testataan hypoteesia, jonka mukaan chr4q25-riskin SNP:t moduloivat erilaista vastetta AAD:ille potilailla, joilla on usein oireellinen kohtauksellinen AF, käyttämällä keskiarvon pienentämistä. AF-taakka lääkkeen tehokkuuden mittarina. Siksi tämän pilotti-/toteutettavuustutkimuksen erityistavoitteena on hankkia alustavia tietoja AF-kuormasta potilailla, jotka saavat AAD-lääkkeitä, ja osoittaa toteutettavuus tulevalle tutkimukselle, jolla testataan hypoteesia, että chr4q25 SNP:t moduloivat erilaista vastetta luokan I ja luokan III AAD:ihin potilailla, joilla on usein oireinen AF.

3.0 Aiemmat ihmistutkimukset

Chr4q25 SNP:t moduloivat erilaista vastetta AAD:ihin potilailla, joilla on AF. Alustavassa tutkimuksessa tarkastelimme, moduloivatko 3 yleistä AF-herkkyyslokusta chr4q25:ssä (lähellä PITX2:ta), 16q22:ssa (ZFHX3:ssa ja 1q21:ssä) oireenmukaista vastetta AAD-hoitoon. ). Tutkimme 478 (löytökohortti) ja 198 (validointikohortti) ikää ja sukupuolta vastaavaa valkoihoista potilasta Vanderbilt AF -rekisterissä. Vaste AAD-hoitoon määriteltiin onnistuneeksi rytmin hallintaan, jos potilas sai samaa AAD-hoitoa vähintään 6 kuukautta, jolloin AF-oireet vähenivät ≥ 75 %. Useat kliiniset muuttujat (mukaan lukien ikä, verenpainetauti, yksinäinen AF) eivät pystyneet ennustamaan vastetta AAD:ille. Kuitenkin SNP 4q25-lokuksessa (rs10033464) liittyi merkitsevästi onnistuneeseen oireenhallintaan (todennäköisyyssuhde [OR] 2,97, 95 %:n luottamusväli [CI] 1,42-6,21, P = 0,003). Lisäksi yksilöt, joilla oli 4q25 SNP, reagoivat paremmin luokan I vs. luokan III AAD:ihin sekä löydös- että validointikohortissa. Nämä alustavat havainnot antavat syitä tuleville tutkimuksillemme ehdottamalla, että yleiset AF-herkkyysvariantit muokkaavat eri tavalla vastetta luokan I vs. luokan III AAD:ihin potilailla, joilla on usein oireinen AF.

4.0 Ilmoittautuminen/Satunnaistaminen

Yli 18-vuotiaat potilaat, joilla on oireinen kohtauksellinen AF, otetaan mukaan rytmihäiriö- ja kardiologian klinikoille, aikuisten päivystysosastolle ja sairaalahoitoon Illinoisin yliopiston lääketieteelliseen keskukseen. Niille potilaille, joiden kanssa tutkijoilla ei ole suhdetta, heidän hoitotiimin jäsenen esittelyt pyydetään ennen tutkimuksesta keskustelua. Potilaan luvan saatuaan tutkimusryhmän jäsen selittää tutkimuksen, vastaa kysymyksiin ja antaa riittävästi aikaa varmistua siitä, että tutkittava ymmärtää tutkimuksen ja on antanut suostumuksensa osallistua. Suostumus dokumentoidaan allekirjoittamalla tietoinen suostumusasiakirja, josta annetaan kopio tutkittavalle.

5.0 Tutkimusmenettelyt

Satunnaistaminen: Potilaat saavat suostumuksensa ja satunnaistetaan joko flekainidiin tai sotaloliin kuuden kuukauden ajan ja sitten vaihdetaan vaihtoehtoiseen lääkkeeseen kuuden kuukauden ajaksi ensimmäisen lääkkeen tehosta riippumatta. Tutkimuksen satunnaistaminen tapahtuu osoitteessa http://www.randomize.net/. Jokaisella osallistuvalla on pääsy satunnaistussovellukseen ja jokaiseen paikallisten IRB-määräystensä mukaisesti vastuussa olevaan toimipaikkaan satunnaistustutkimusluettelon ylläpitämiseksi. Tutkimus tulee olemaan avoin.

Peruskäyntimenettelyt: Peruskäynti tehdään UIHHSS:n avohoitokeskuksen (OCC) AF- ja kardiologian klinikalla. Tämä vierailu sisältää kelpoisuuden tarkistamisen ja suostumusprosessin. Potilaat saapuvat OCC:lle, ja heitä kohtaa tutkimuslääkäri, joka suorittaa historian ja fyysisen tutkimuksen. Kaikille potilaille hankitaan 12-kytkentäinen EKG, jonka tutkimuslääkäri tulkitsee kelpoisuuden varmistamiseksi. Potilaat, jotka täyttävät kriteerit, satunnaistetaan jompaankumpaan kahdesta tutkimuslääkkeestä (sotaloli tai flekainidi), ja tutkimussairaanhoitaja ajoittaa heidät palaamaan UIHHSS:ään viikon sisällä Medtronic Reveal ICM -istutuksen ja tutkimuslääkkeen aloitusannoksen saamiseksi. .

Potilaille, jotka on satunnaistettu aloittamaan ensin sotalolin käyttö, tutkimushoitaja suunnittelee heidän palaavan UIH:hen noin 1 viikon kuluttua vastaanottoon enintään 72 tunnin ajaksi, mikä tehdään rutiininomaisesti sotalolin antamiseksi. Nimetty kardiologia/AF sairaanhoitaja ajoittaa tämän vastaanoton sen jälkeen, kun suostumus/peruskäynti on suoritettu klinikalla. Toisella käynnillä, kun sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit vahvistetaan uudelleen kelpoisuuden jatkamiseksi, perifeerinen suonensisäinen katetri asetetaan ja veri otetaan perusaineenvaihduntapaneelia (BMP), erityisesti kaliumia (K+) ja kreatiniinia (Cr) varten. Tämä tehdään rutiininomaisesti potilaille, jotka joutuvat sairaalaan sotalolin aloittamisen vuoksi. Tutkimuslääkäri määrittää sotalolin aloitusannoksen (80 - 120 mg kahdesti päivässä suun kautta) Cr CL:n perusteella.

Kaksi tuntia ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen antamisen jälkeen tutkimuslääkäri tallentaa ja tulkitsee 12-kytkentäisen EKG:n. Jos QTc on > 500 ms, sotaloliannosta pienennetään tutkimuslääkärin ohjeiden mukaisesti. Potilaat otetaan jatkuvaan telemetriseen seurantaan, ja he pysyvät UIH:ssa viidenteen annokseen saakka niin kauan kuin lääkäri vahvistaa kelpoisuuden kullakin annoksella. Ylimääräiset 12-kytkentäiset EKG:t otetaan kaksi tuntia 3. ja 5. sotaloliannoksen jälkeen QTc-ajan arvioimiseksi. BMP piirretään myös tarkkailemaan rutiininomaisesti kohteen K+- ja Cr-arvoja. Jos QTc-kesto pysyy >500 msek sotaloliannoksen säätämisen jälkeenkin, lääke lopetetaan ja potilas suljetaan pois tutkimuksesta. Jos QTc on ≤500 ms viidennen sotaloliannoksen jälkeen, potilas kotiutetaan. Tutkimuskoordinaattori tai tutkimuslääkäri soittaa puhelimitse 3 päivää kotiutuksen jälkeen tarkistaakseen koehenkilön tilan ja varmistaakseen, että he sietävät sotalolia ja ettei heillä ole epämiellyttäviä sivuvaikutuksia.

Potilaat, jotka on satunnaistettu flekainidiin lähtötilanteessa, määrätään aluksi UIH:n sähköfysiologian laboratorioon viikon kuluessa. Toisella käynnillä, kun osallistumis- ja poissulkemiskriteerit vahvistetaan uudelleen kelpoisuuden jatkamiseksi, LINQ ICM lisätään. Potilasta tarkkaillaan kahden tunnin ajan ICM:n asettamisen jälkeen. Tänä aikana suoritetaan EKG ja elämänlaatukysely (QoL). Kahden tunnin tarkkailun jälkeen ICM:n asettamisen jälkeen annetaan ensimmäinen flekainidiannos (50-100 mg lääkärin harkinnan mukaan). Flekainidin ohjeiden mukaan potilaille aloitetaan myös samanaikaisesti joko beetasalpaajia (25 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) tai diltiatseemia (120 mg pitkävaikutteisia suun kautta kerran vuorokaudessa) potilaan siedettävyyden perusteella. AV-solmukkeen salpaaja, kuten beetasalpaajat ja diltiatseemi, määrätään usein yhdessä flekainidin kanssa estämään 1:1 johtunutta eteislepatusta.

Ensimmäisen flekainidiannoksen (+beetasalpaajat / diltiatseemi) jälkeen on 2 tuntia seurantaa mahdollisten tulosten/haittavaikutusten havaitsemiseksi, ja toinen EKG tehdään PR-välin ja QRS-keston tutkimiseksi. Tutkimuslääkäri tarkistaa nämä ja päättää, onko potilas kelvollinen jatkamaan ja tekee tarvittaessa muutoksia. Tutkimuslääkäri tai muu tutkimusryhmän jäsen soittaa kolmen päivän puhelun tutkittavan tilan ja mahdollisten tulosten saamiseksi.

Tutkimuksen lopetustoimenpiteet: Potilaat ajoitetaan klinikalle käynnille ensisijaisen sydämen rytmihäiriölääkärin kanssa samaan aikaan kuin tutkimuksen päättyminen (12 kuukautta). Tutkimuslääkäri on myös käytettävissä suorittamaan lyhyen potilashaastattelun, pillerimäärän ja ICM-kyselyn. Kaikki asiaankuuluvat kliiniset tiedot, mukaan lukien AF-taakka jokaiselle AAD:lle, suurin siedetty annos ja kaikki raportoidut sivuvaikutukset, annetaan ensisijaiselle rytmihäiriölääkärille auttamaan tulevaa AAD:tä koskevaa kliinistä päätöksentekoa.

Varhainen tutkimuksen lopettaminen, varhainen vaihto ja jatkuvan AF:n hoitotoimenpiteet: Aikaisemman kliinisen kokemuksemme perusteella osalla potilaista (20–30 %) odotetaan kokevan oireenmukaisia ​​AF:n jäännösjaksoja, kun he käyttävät jompaakumpaa tai molempia tutkimuksen AAD:itä. Yleensä nämä jaksot ovat vähemmän häiritseviä tai pitkiä. Potilaita rohkaistaan ​​jatkamaan tutkimusprotokollaa, jos mahdollista. Pienemmällä osalla potilaista voi kuitenkin olla sietämättömiä oireita, jotka edellyttävät odottamatonta hoitomuutosta. Tutkimusryhmä työskentelee ensisijaisen sydämen elektrofysiologin kanssa helpottaakseen tarvittavia muutoksia hoitoon. Varhaista siirtymistä vaihtoehtoiseen AAD-tutkimukseen rohkaistaan ​​vaihtamisen sijaan ei-tutkimuksen AAD:hen, kun mahdollista. Hoidon muuttaminen ei-tutkimukselliseen AAD- tai AF-ablaatiomenettelyyn sallitaan tarvittaessa. Lisäksi, jos potilaat saavat jatkuvan AF:n tutkimuksen aikana, sähköinen kardioversio sallitaan ja sitä koordinoivat tutkimusryhmä ja ensisijainen sydämen elektrofysiologi. Tutkimusprotokollasta poikkeavien potilaiden AF-kuormitustiedot analysoidaan käyttämällä "hoidossa"-analyysiä. Toisin sanoen AF-taakka lasketaan jokaisessa AAD-tutkimuksessa potilaiden vuorokaudessa. Potilaat voivat myös milloin tahansa vetäytyä tutkimuksesta henkilökohtaisista tai muista syistä. Potilaat käyttävät vapaaehtoisesti aikaansa, joten he varaavat oikeuden vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa.

Lisättävän sydänmonitorin hallinta tutkimuksen päätyttyä: Kahdentoista kuukauden tutkimuksen päätyttyä potilaille annetaan mahdollisuus poistaa tai säilyttää ICM. Odotamme, että useimmat potilaat ja heidän ensisijainen rytmihäiriölääkärinsä valitsevat laitteen säilyttämisen mahdollistaakseen jatkuvan sydämen seurannan, mikä ei ole hyödyllistä ainoastaan ​​AAD-hoidon vasteen mittaamisessa, vaan sitä käytetään myös usein AF:n uusiutumisen seurantaan potilailla, joille tehdään katetriablaatio. Jos ICM säilytetään, sen hallinta, poisto mukaan lukien, siirretään ensisijaiselle elektrofysiologille. Potilaat, jotka haluavat saada ICM:n poistettavaksi tutkimusjakson lopussa, ajoitetaan avohoitokäynnille UIH EP -laboratorioon tutkimuslääkärin poistamista varten.

Ensisijainen päätepiste ja sen määrittäminen: Ensisijainen päätepiste on keskimääräinen AF-kuormitus kuuden kuukauden aikana Medtronic Reveal LINQ ICM -järjestelmällä mitattuna. Kaikkien potilaiden on määrä jäädä tutkimukseen 12 kuukauden ajan. FDA:n hyväksymä Medtronic Reveal LINQ ICM -järjestelmä pystyy jatkuvasti tarkkailemaan sydäntä yksikytkentäisen EKG:n kautta, ja siinä on erityinen algoritmi, joka havaitsee AF:n arvioimalla R-R-välien epäsäännöllisyyden. Laite pystyy luokittelemaan AF:n oikein 96,1 %:ssa potilaat ja sulkea AF oikein 97,4 %:lla potilaista. Laite pystyy tarkkailemaan sydäntä jopa 3 vuoden ajan ja on yhteensopiva Medtronic CareLink Network -etävalvontajärjestelmän kanssa. Tämän järjestelmän avulla hoitava lääkäri voi ladata laite- ja diagnostiikkatietoja suojatun verkon kautta. Potilaat lähettävät tiedot manuaalisesti, kun laite ilmoittaa, että jokin hälytyskriteereistä on täytetty. Oireiden esiintyminen AF-jakson yhteydessä tallennetaan, mutta sekä oireeton että oireeton AF sisällytetään ensisijaiseen AF-taakan mittaukseen.

Ensisijaista analyysiä varten AF-taakka alkaa taulukoida kunkin tutkimuslääkkeen ensimmäisen sisäänajon jälkeen. Potilaille, jotka aloittavat sotalolin käytön, sisäänajoaika osuu ensimmäisten 5 annoksen (60 tuntia) kanssa. Flekainidihoidon aloittavien potilaiden sisäänajojakso kestää, kunnes saavutetaan vähintään 200 mg:n vuorokausiannos (jaettuna annoksina), ellei pienempi annos ole suurin siedetty annos. Ihannetapauksessa tämä saavutetaan 3-4 päivän kuluessa flekainidihoidon aloittamisesta. Jos potilaalle kehittyy tutkimuksen aikana jatkuva AF, kardioversio suunnitellaan yhdessä potilaan ensisijaisen sähköfysiologin kanssa. Potilas vaihdetaan sitten toiseen tutkimuslääkkeeseen. Tällaisissa tapauksissa AF-taakka taulukkoon käyttäen "on treatment" -analyysiä. Olosuhteita, joiden vuoksi potilas poistetaan tutkimuksesta ja tiedot sensuroidaan, ovat AAD-hoidon lopettaminen, amiodaronihoidon aloittaminen, AF-ablaatio tai AV-solmun ablaatio/pysyvä tahdistus, seurannan menettäminen, elektiivinen lopettaminen tutkimuksesta tai kuolema.

Verenkäsittely, DNA:n uuttaminen ja genotyypitys: Verinäytteet otetaan etyleenidiameenitetraetikkahappoputkiin (EDTA) ja jäähdytetään välittömästi 4 °C:seen. Plasma erotetaan sentrifugoimalla ja säilytetään -80 °C:ssa. DNA uutetaan buffysta. päällystetään kaupallisesti saatavalla pakkauksella (Qiagen Puregene, Valencia, Kalifornia) ja säilytetään -20 °C:ssa. Tutkimukseen osallistuvien genotyyppi määritetään kolmen yleisen chr4q25 SNP:n (rs2200733, rs17570669 ja rs3853445) suhteen Sanger-sekvensoinnilla.

6.0 Riskit

Riskit minimoidaan suorittamalla tutkimustoimenpiteet UIHHSS EP -laboratoriossa. Täydellinen historia ja fyysinen tarkastus suoritetaan sen varmistamiseksi, että koehenkilöt täyttävät määritellyt osallistumiskriteerit. Kaikki tämän tutkimuksen tuloksena kerätyt tunnistamisasiakirjat ja tiedot säilyvät tutkijalla. Tiedot syötetään suojattuun Research Electronic Data Capture (REDCap) -tietokantaan. Tämä materiaali on vain tutkijan ja hänen henkilöstönsä käytettävissä. Jos tämän tutkimuksen tulokset julkaistaan, tunnistustarkoituksiin käytetään vain satunnaistettuja koodinumeroita. Osallistujia ei tunnisteta nimellä.

Medtronic Reveal LINQ ICM:iin liittyvät riskit: ICM:n asettamiseen liittyviä riskejä ovat kipu ja epämukavuus, verenvuoto, mustelmat, hematooma, infektio ja allerginen reaktio ihon valmisteluaineelle tai paikallispuudutuksessa käytettävälle lidokaiinille. Laitteen käyttöön liittyy hyvin pieni riski pitkäaikaisesta epämukavuudesta. Valmistajan mukaan ICM on täysin MRI-yhteensopiva heti implantoinnin jälkeen.

Sotaloliin liittyvät riskit: Sotalolin terapeuttiset annokset ovat 160–240 mg vuorokaudessa. Sotalolihoidon yleisiä sivuvaikutuksia ovat bradykardia (13–16 %), rintakipu (3–16 %), sydämentykytys (14 %), väsymys (20 %), huimaus (20 %), huimaus (12 %), heikkous (13 %), hengenahdistus (21 %), turvotus (8 %), hypotensio (6 %), proarytmia (5 %), pyörtyminen (5 %), sydämen vajaatoiminta (5 %), torsade de pointes (annoksesta riippuvainen); 1–4 %), perifeeriset verisuonisairaudet (3 %), kammiotakykardia pahentunut (1 %), QTc-ajan pidentyminen (annoksesta riippuvainen), päänsärky (8 %), unihäiriöt (8 %), mielenhäiriö (6 %) , ahdistus (4 %), masennus (4 %), ihottuma (5 %), seksuaaliset sivuvaikutukset (3 %), pahoinvointi/oksentelu (10 %), ripuli (7 %), vatsakipu (3 % - 6 %) , ilmavaivat (2 %), impotenssi (2 %), verenvuoto (2 %), raajakipu (7 %), parestesia (4 %), selkäkipu (3 %), näköongelmat (5 %), ylähengitysongelmat ( 5–8 %) ja astma (2 %). Harvinainen (

Flekainidiin liittyvät riskit: Flekainidin terapeuttiset annokset vaihtelevat 200–300 mg päivässä. Flekainidihoidon yleisiä sivuvaikutuksia ovat huimaus (19–30 %), näköhäiriöt (16 %), hengenahdistus (10 %), sydämentykytys (6 %), rintakipu (5 %), turvotus (3,5 %), takykardia ( 1 % - 3 %), proarytmia (4 % - 12 %), sinussolmun toimintahäiriö (1,2 %), pyörtyminen, päänsärky (4 % - 10 %), väsymys (8 %), hermostuneisuus (5 %), kuume, huonovointisuus , hypoestesia, pareesi, ataksia, huimaus, uneliaisuus, tinnitus, ahdistuneisuus, unettomuus, masennus, ihottuma (1 % - 3 %), pahoinvointi (9 %), ummetus (1 %), vatsakipu (3 %), anoreksia (1 % - 3 %), ripuli (0,7 % - 3 %), vapina (5 %), heikkous (5 %), parestesia (1 %), diplopia (1 % - 3 %) ja näön hämärtyminen. Harvinaisia ​​(< 1 %) sivuvaikutuksia ovat hiustenlähtö, muuttunut tahdistuskynnys, muistinmenetys, angina pectoris, AV-katkos, bradykardia, bronkospasmi, sydämen vajaatoiminta, sarveiskalvon kertymät, depersonalisaatio, euforia, hilseilevä ihottuma, granulosytopenia, sydänkatkos, lisääntynyt PR-väli, leukopenia, metallimaku, neuropatia, paradoksaalinen kammionopeuden lisääntyminen eteisvärinässä/lepatuksessa, parestesia, valonarkuus, keuhkotulehdus, kutina, QRS-keston piteneminen, huulten/kielen/suun turvotus, tardiivinen dyskinesia, trombosytopenia, virtsanpidätys, nokkosihottuma, ventrikulaarinen nivelkipu.

Oraalisten beetasalpaajien käyttöön liittyvät riskit: Beetasalpaajien terapeuttinen annos vaihtelee 50–200 mg päivässä. Kroonisen beetasalpaajahoidon yleisiä sivuvaikutuksia ovat väsymys (26 %), huimaus (13 %), masennus (12 %), vilustuminen, pistely tai tunnottomuus käsissä tai jaloissa (12 %) ja hengenahdistus (6 %). ). Muita beetasalpaajien yleisiä haittavaikutuksia ovat hidas syke (bradykardia), verenpaineen lasku makuu- tai istuma-asennosta seisomaan siirryttäessä, pyörivä tunne (huimaus), huimaus, ripuli ja pahoinvointi. Käytämme tässä tutkimuksessa pientä beetasalpaajien annosta (25 mg) näiden haittavaikutusten riskin minimoimiseksi. Harvinaisia ​​(< 1 %) beetasalpaajien terapeuttisten annosten sivuvaikutuksia ovat maksaentsyymien nousu, allergiset reaktiot, päänsärky, impotenssi (tunnetaan myös nimellä erektiohäiriö), Peyronien tauti, psoriaasin paheneminen, palautuva hiustenlähtö, näköhäiriöt, kuivuus suu, Raynaudin ilmiö, selittämätön ihottuma ja kuivat silmät. Näitä haittavaikutuksia ei ole odotettavissa yhdellä pienellä annoksella beetasalpaajia, joita annetaan vapaaehtoisillemme. Beetasalpaajat voivat harvoin aiheuttaa allergisen reaktion (

Suun kautta otettavaan diltiatseemin käyttöön liittyvät riskit: Diltiatseemin terapeuttinen annos vaihtelee 120–480 mg päivässä. Kroonisen diltiatseemihoidon yleisiä sivuvaikutuksia ovat turvotus (2–15 %), päänsärky (5–12 %), AV-katkos (ensimmäisen asteen 2–8 %), bradykardia (2–6 %), hypotensio (2 % - 4 %), vasodilataatio (2 % - 3 %), ekstrasystolat (2 %), punoitus (1 % - 2 %), sydämentykytys (1 % - 2 %), huimaus (3 % - 10 %), hermostuneisuus ( 2 %), ihottuma (1 % - 4 %), kihti (1 % - 2 %), dyspepsia (1 % - 6 %), ummetus (

Suonenpunktioon liittyvät riskit: Suonensisäisen pääsyn luomiseen liittyviä mahdollisia ongelmia ovat kipu, verenvuoto, hematooma, pyörtyminen ja harvoin infektio laskimopunktiokohdassa.

7.0 Raportointi haitallisista tapahtumista tai odottamattomista ongelmista, joihin liittyy riskejä osallistujille tai muille

Kaikista haittatapahtumista ilmoitetaan institutionaaliselle arviointilautakunnalle (IRB) viiden arkipäivän kuluessa laitoksen politiikan edellyttämällä tavalla. Vakava haittatapahtuma määritellään ei-toivotuksi lääketieteelliseksi tapahtumaksi, joka johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa, johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan tai vaatii toimenpiteitä pysyvän vamman tai kuoleman estämiseksi. Muut haitalliset lääketieteelliset tapahtumat, jotka eivät täytä yllä olevia kriteerejä, luokitellaan haittatapahtumiksi. Tutkimushenkilöstö, joka hallinnoi tutkimusprotokollaa UIH EP -laboratoriossa, seuraa haittatapahtumia nimetyn hoitohenkilökunnan avustuksella. Kaikista epäillyistä tai vahvistetuista haittatapahtumista ilmoitetaan viipymättä PI:lle, joka kerää tietoja näistä tapahtumista. PI ilmoittaa vakavista haittatapahtumista IRB:lle 5 päivän kuluessa ilmoituksesta.

8.0 Tutkimuksen keskeyttäminen/keskeytys

Tutkimukseen osallistuminen on täysin vapaaehtoista, ja potilaat voivat vetäytyä siitä milloin tahansa. Kun tutkittava on poistunut, kaikki kerätyt näytteet tuhotaan eikä niitä analysoida enempää, vaikka kaikki analysoidut tiedot säilytetään.

9.0 Tilastolliset näkökohdat

Näytteen koko: Ensisijainen tulos on AF-taakan keskimääräisen vähenemisen vertailu, kun niitä hoidetaan flekainidilla vs. sotalolilla 6 kuukauden ajan. Pilottitutkimuksemme perusteella flekainidin keskimääräinen AF-kuormitus oli 20±14 % (SD). Koska rs10033464:n pieni alleelitaajuus (MAF) on ~12%, kantajien suhde ei-kantajiin on ~1:8. Keskimääräinen 10 prosentin AF-taakan pieneneminen chr4q25 AF-riskialleelissa verrattuna WT-alleelin kantajiin voi olla kliinisesti merkityksellistä olettaen, että puolet potilaista saa ensin flekainidia ja toinen puoli ensin sotalolia. Jotta havaittaisiin vähintään 50 %:n ero AF-kuormituksessa kahdelle AAD:lle (absoluuttinen ero 10 %), tutkimuksessa tarvitaan yhteensä 162 potilasta saavuttamaan 80 %:n teho eron havaitsemisessa. Otoskoon laskeminen suoritettiin käyttämällä likimääräistä t-testiä yhdistetyllä varianssiarviolla, joka vertasi AF-taakan keskimääräistä vähenemistä 6 kuukauden aikana kaksipuoliseen 5 %:n merkitsevyystasoon. Keskimääräisen AF-taakan pienenemisen SD:ksi arvioitiin 14 % (pilottitutkimuksen perusteella) olettaen, että toistuvien toimenpiteiden välillä on 10 % korrelaatio ja 20 % keskeyttämisaste.

Tilastollinen analyysi: Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on AF-taakka (osuus ajasta, jonka potilas on AF:ssä) ja se lasketaan kullekin henkilölle flekainidilla ja sotalolilla hoidettaessa. Ensisijaista analyysiä varten testaamme hypoteesia, että chr4q25 AF:n riskialleeli (rs10033464) moduloi flekainidin ja sotalolin välistä hoitovaikutuseroa. Keskimääräinen kuormitusero kahdessa hoidossa AF-riskialleelia ja WT-alleelia kantavien potilaiden välillä lasketaan ja hypoteesi testataan käyttämällä likimääräistä t-testiä, joka perustuu standardoituun pistemäärään (jaettuna sen keskivirheellä). Kovariaatteja, kuten ikää ja sukupuolta, ei tarvita, koska tällaisten muuttujien ristikkäinen suunnittelu ohjaa. Analyysi suoritetaan sekä potilaille, jotka ovat suorittaneet tutkimuksen loppuun, että kaikille potilaille, joita on tarkoitus hoitaa laskennallisten keskeytyneiden tulosten perusteella. Perinteiset imputaatiot, joissa käytetään viimeistä havaintoa, sekä mallipohjaisia ​​imputointeja suoritetaan tutkimusten suorittaneiden potilaiden tulosten luotettavuuden arvioimiseksi.

Toissijainen analyysi, jossa käytetään sekavaikutusten mallia, käsitellään potilaan hoitojakson aikana saatua AF-taakkapistemäärää pitkittäistietona. Kliiniset kovariaatit, jotka voivat vaikuttaa AF-kuormaan (ikä, miessukupuoli, diabetes mellitus, HTN, läppäsairaus, sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta ja liikalihavuus) sisällytetään sekavaikutusmalliin tutkimaan potilaan profiilin vaikutuksia, AAD-hoitoa. , sekä niiden vuorovaikutus AF-taakkapisteiden kanssa. [Lisäksi suoritetaan useita tutkivia analyyseja muille AF-riskialleeleille, erityisesti kolmelle muulle yleisimmälle chr4q25 AF SNP:lle (rs2200733, rs17570669, rs3853445), jotka liittyvät AF:ään EAs26:ssa sen määrittämiseksi, moduloiko jokin niistä flekainidivastetta ja vastetta flecainidille. sotalolia käyttäen samaa testiä primaarisessa analyysissä, joka perustuu AF-taakkapisteisiin. Tarkemmin sanottuna analyysissä tutkitaan (a) kaikkien 4 AF SNP:n yhteisvaikutusta käyttämällä monimuuttujatestiä; (b) yksittäisten SNP:iden vaikutukset, jos yleinen testi havaitsee tilastollisen merkitsevyyden; ja (c) koodaamalla kunkin potilaan genotyyppiä luotujen romahtaneiden geneettisten pisteiden vaikutus kaikkien 4 AF SNP:n läpi kuljetettujen varianttialleelien summana. Odotamme, että chr4q25 SNP:t voivat osoittaa riittävän vahvaa yhteyttä AF-taakkaan ohjatakseen vaikutusta, joka havaittiin kaikkien 4 SNP:n yhdistetyssä analyysissämme. Kuten yleinen käytäntö monimutkaisten sairauksien, kuten AF:n, geneettisessä analyysissä, kaikki analyysit testataan käyttämällä sekä hallitsevia että additiivisia geneettisiä malleja.

10.0 Tietosuoja-/luottamuksellisuusongelmat

Kaikki tutkimuksen paperikopiot säilytetään lukitussa kaapissa lukitussa toimistossa, johon pääsee vain tutkimushenkilöstö. Digitalisoitujen EKG-tallenteiden tunnistaminen poistetaan ja tallennetaan salasanalla suojattuun sähköiseen tietokantaan. Vain tutkijoilla ja tutkimusryhmän jäsenillä on pääsy koodiavaimeen.

Tutkimuksen mahdollinen riski on, että potilaan terveyttä koskeva tieto saattaa tulla tutkimuksen ulkopuolisten henkilöiden tietoon. Tutkijat ovat ottaneet käyttöön toimenpiteitä tämän riskin minimoimiseksi alla kuvatulla tavalla.

Dr. Darbar säilyttää kaikki tämän tutkimuksen tuloksena kerätyt tunnisteasiakirjat, tiedot ja näytteet. Tiedot syötetään käsin tiedonkeruupaketin tyhjään kopioon, joka on luotu suojattuun Research Electronic Data Capture (REDCap) -tietokantaan. Tulevaisuudessa kattavampi tutkimus tulee todennäköisesti käyttämään REDCap-tietokantaa suoraan verkossa mukavuuden vuoksi. Tämä materiaali on vain tutkijan ja hänen henkilöstönsä käytettävissä. Jos tämän tutkimuksen tulokset julkaistaan, tunnistustarkoituksiin käytetään vain satunnaistettuja koodinumeroita.

QoL-kyselylomakkeiden täyttäminen ei aiheuta suurempaa luottamuksellisuuden menetystä, koska kaikki lomakkeet säilytetään aihetiedoston mukana. Nämä tiedostot säilytetään turvallisesti Dr. Darbarin tutkimustoimistoissa, lukitussa arkistokaappissa. Vain tutkimushenkilökunnalla ja tohtori Darbarilla on pääsy tähän lukittuun kaappiin. Tiedot jäävät vain nimetylle tutkimushenkilöstölle. Jos tämän tutkimuksen tulokset julkaistaan, vain koehenkilöiden satunnaistettuja koodinumeroita käytetään heidän henkilöllisyytensä suojaamiseen. Osallistujia ei tunnisteta nimellä tai millään tutkimustunnisteella.

11.0 Seuranta ja tietueiden säilyttäminen

Odotamme tutkimuksen kestävän 12 kuukautta. Kaikki tiedot arkistoidaan ja säilytetään toistaiseksi.