Farmacogenetische studie van antiaritmica voor atriumfibrilleren

1.0 Achtergrond

Hoewel boezemfibrilleren (AF) de meest voorkomende aanhoudende hartritmestoornis is waarvoor therapie nodig is, wordt het ook in verband gebracht met een verhoogd risico op beroerte, hartfalen, hartinfarct, dementie en overlijden. Het aantal Amerikanen met AF zal naar verwachting stijgen tot bijna 16 miljoen in het jaar 2050. De AF-epidemie kan gedeeltelijk verband houden met de vergrijzing van de bevolking en de toenemende prevalentie van recent geïdentificeerde risicofactoren, waaronder obesitas, metabool syndroom, obstructieve slaapapneu en ontsteking. Bovendien is er steeds meer steun voor het idee dat zowel gewone als zeldzame genetische varianten ook de gevoeligheid voor AF verhogen, wat zich klinisch kan manifesteren in de aanwezigheid van verworven risicofactoren. Hoewel klinische risicofactoren voor AF zijn vastgesteld, zijn de genetische componenten van dit "multiple-hit" genetische model voor de ontwikkeling van AF pas recentelijk geïdentificeerd.

Ondanks recente vooruitgang in op katheters gebaseerde en chirurgische therapieën, blijven antiaritmica (AAD's) de steunpilaar van de behandeling van patiënten met symptomatisch AF. De respons bij een individu is echter zeer variabel: meer dan de helft van de patiënten die met AAD's worden behandeld, krijgt binnen 6 tot 12 maanden opnieuw AF. Het beperkte succes van therapie voor AF houdt verband met een slecht begrip van de onderliggende pathofysiologie, heterogeniteit van het elektrische en structurele substraat en het ontbreken van gerichte, op mechanismen gebaseerde therapieën. Een belangrijke kennislacune is dus het voorspellen van de respons op AAD's bij een individuele patiënt. Hedendaagse membraanactieve geneesmiddelen die worden gebruikt om AF te onderdrukken, zijn onvolledig en onvoorspelbaar effectief en gaan gepaard met significante risico's op pro-aritmie en niet-cardiale toxiciteit. Bovendien is de huidige 'one-size-fits-all'-benadering voor het selecteren van AAD-therapie voor een patiënt met symptomatisch AF grotendeels gebaseerd op het minimaliseren van het risico op bijwerkingen in plaats van op de waarschijnlijkheid van werkzaamheid. Recente vorderingen in ons begrip van genetische mechanismen van AF ondersteunen de overkoepelende hypothese die we in toekomstige studies willen testen dat variabiliteit in respons op AAD-therapie wordt gemoduleerd door gemeenschappelijke genetische varianten geassocieerd met AF. Verschillende AF-gevoeligheidsloci zijn geïdentificeerd en gevalideerd in genoombrede associatiestudies. Bovendien hebben we aangetoond dat veel voorkomende AF risico's lopen op single nucleotide polymorphisms (SNP's) op de chromosoom (chr) 4q25-locus, niet alleen een slechte respons op AAD's voorspellen, maar ook herhaling van AF na ablatietherapie en cardioversie.

Hoewel genetische benaderingen van AF hebben aangetoond dat de gevoeligheid voor AF en de respons op therapie gedeeltelijk worden gemoduleerd door het onderliggende genetische substraat, is de vertaling van deze ontdekkingen naar de bedzorg van AF-patiënten tot nu toe beperkt geweest. Dit heeft te maken met een gebrekkig begrip van de onderliggende mechanismen die verband houden met veelvoorkomende AF-risico-allelen, uitdagingen in verband met het bepalen van de werkzaamheid van AAD's en het ontbreken van genotype-gerichte prospectieve studies. Onze voorlopige gegevens toonden aan dat een gemeenschappelijke chr4q25 SNP geassocieerd met AF een succesvolle symptoomcontrole voorspelde bij patiënten die werden behandeld met AAD's en individuen die de risicovariant droegen, reageerden beter op Vaughan Williams klasse I vs. klasse III AAD's. Op basis van de informatie verzameld in deze haalbaarheids- en pilootstudie, stellen we voor om een ​​prospectieve farmacogenomische studie uit te voeren waarbij een cohort van patiënten met frequent symptomatisch paroxismaal AF gerandomiseerd zal worden naar een flecaïnide (klasse I AAD) of sotalol (klasse III AAD) om om te bepalen of respons op therapie wordt gewijzigd door chr4q25 SNP's met behulp van AF-last als maatstaf voor de werkzaamheid van geneesmiddelen. Deze hoofdstudie zal, net als de hier voorgestelde pilotstudie, gebruik maken van een cross-overontwerp om de interindividuele variabiliteit te minimaliseren en het statistische vermogen te maximaliseren om een ​​interactie tussen chr4q25-genotype en de vermindering van AF-last met flecaïnide vs. sotalol te detecteren. Na een inloopperiode waarin de AAD wordt opgetitreerd, worden proefpersonen gemonitord met het Medtronic Reveal LINQ Insertable Cardiac Monitor (ICM)-systeem om de AF-belasting te beoordelen. Bovendien zullen proefpersonen worden gevraagd om een ​​uitgebreide, gevalideerde AF-specifieke vragenlijst van 20 items (AF Effect on QualiTy-of-life [AFEQT]) in te vullen bij aanvang, en daarna maandelijks gedurende de duur van het onderzoek. Aan het einde van de proefperiode van 6 maanden wordt de AAD stopgezet en worden de deelnemers overgeschakeld naar de andere AAD en gedurende nog eens 6 maanden gevolgd in een cross-over proefopzet.

2.0 Grondgedachte en specifieke doelstellingen

Wij en anderen hebben aangetoond dat gewone SNP's op de chr4q25-locus geassocieerd zijn met een verhoogd risico op AF en de symptomatische respons op AAD's moduleren. Bovendien suggereren onze voorlopige gegevens dat er een differentiële respons is op membraanactieve geneesmiddelen van klasse I versus klasse III. Hier stellen we een pilootstudie voor om voorlopige gegevens te verkrijgen over AF-belasting bij patiënten die AAD's krijgen en om de haalbaarheid aan te tonen voor een toekomstige studie om de hypothese te testen dat chr4q25-risico-SNP's de differentiële respons op AAD's moduleren bij patiënten met frequente symptomatische paroxismale AF met behulp van reductie van de gemiddelde AF-belasting als maatstaf voor de werkzaamheid van geneesmiddelen. Daarom is het specifieke doel van deze pilot/haalbaarheidsstudie het verkrijgen van voorlopige gegevens over AF-last bij patiënten die AAD's krijgen en om de haalbaarheid aan te tonen voor een toekomstige studie om de hypothese te testen dat chr4q25 SNP's de differentiële respons moduleren op klasse I vs. klasse III AAD's in patiënten met frequente symptomatische AF.

3.0 Eerdere humane studies

Chr4q25 SNP's moduleren differentiële respons op AAD's bij patiënten met AF In een voorbereidend onderzoek hebben we onderzocht of de symptomatische respons op AAD-therapie wordt gemoduleerd door de 3 gemeenschappelijke AF-gevoeligheidsloci op chr4q25 (nabij PITX2), 16q22 (in ZFHX3) en 1q21 (in KCNN3 ). We bestudeerden 478 (ontdekkingscohort) en 198 (validatiecohort) blanke patiënten van dezelfde leeftijd en geslacht in de Vanderbilt AF Registry. Respons op AAD-therapie werd gedefinieerd als succesvolle ritmecontrole als de patiënt minimaal 6 maanden op dezelfde AAD-therapie bleef met ≥ 75% vermindering van AF-symptomen. Meerdere klinische variabelen (waaronder leeftijd, hypertensie, alleen AF) konden de respons op AAD's niet voorspellen. Een SNP op de 4q25-locus (rs10033464) was echter significant geassocieerd met succesvolle symptoomcontrole (odds ratio [OR] 2,97, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 1,42-6,21, P=0,003). Bovendien reageerden individuen die de 4q25 SNP droegen beter op klasse I vs. klasse III AAD's in zowel de ontdekkings- als de validatiecohorten. Deze voorlopige bevindingen vormen de grondgedachte voor onze toekomstige studies door te suggereren dat veelvoorkomende AF-gevoeligheidsvarianten de respons op klasse I vs. klasse III AAD's differentieel wijzigen bij patiënten met frequente symptomatische AF.

4.0 Inschrijving/randomisatie

Patiënten van ≥18 jaar met symptomatische paroxismale AF zullen worden ingeschreven bij de aritmie- en cardiologieklinieken, de afdeling spoedeisende hulp voor volwassenen en de intramurale cardiologiediensten van het University of Illinois Medical Center. Voor patiënten met wie onderzoekers geen relatie hebben, zal voorafgaand aan de bespreking van het onderzoek naar introducties van een lid van hun zorgteam worden gevraagd. Na toestemming van de patiënt zal een lid van het onderzoeksteam het onderzoek toelichten, eventuele vragen beantwoorden en voldoende tijd vrijmaken om er zeker van te zijn dat de proefpersoon het onderzoek begrijpt en toestemming heeft gegeven voor deelname. Toestemming wordt gedocumenteerd door ondertekening van het document voor geïnformeerde toestemming, waarvan een kopie aan de proefpersoon wordt gegeven.

5.0 Studieprocedures

Randomisatie: Patiënten krijgen toestemming en worden gerandomiseerd voor flecaïnide of sotalol gedurende zes maanden en vervolgens voor zes maanden overgeschakeld op het alternatieve geneesmiddel, ongeacht de werkzaamheid van het eerste geneesmiddel. De randomisatie van de studie vindt plaats via http://www.randomize.net/. Elke deelnemer heeft toegang tot de randomisatie-applicatie en elke site is verantwoordelijk volgens hun lokale IRB-regelgeving om de randomisatie-onderzoekslijst bij te houden. De studie zal open-label zijn.

Basislijnbezoekprocedures: Het basislijnbezoek vindt plaats in de AF- en Cardiologiekliniek in het Outpatient Care Center (OCC) van UIHHSS. Dit bezoek omvat het beoordelen van de geschiktheid en het toestemmingsproces. Patiënten presenteren zich bij het OCC en worden opgewacht door een onderzoeksarts, die een anamnese en lichamelijk onderzoek zal uitvoeren. Voor alle patiënten wordt een 12-leads ECG van de basislijn verkregen en geïnterpreteerd door de onderzoeksarts om te controleren of ze in aanmerking komen. Patiënten die aan de criteria voldoen, worden gerandomiseerd in een van de twee onderzoeksmedicijnen (sotalol of flecaïnide) en worden door een onderzoeksverpleegkundige ingepland om binnen een week terug te komen naar UIHHSS om de Medtronic Reveal ICM-implantatie te ontvangen en de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel toe te dienen. .

Voor patiënten die gerandomiseerd zijn om eerst met sotalol te beginnen, wordt door de studieverpleegkundige een geplande terugkeer naar de UIH gepland binnen ongeveer 1 week voor een opname van maximaal 72 uur, wat routinematig wordt gedaan voor toediening van sotalol. De aangewezen cardiologie-/AF-verpleegkundige zal deze opname plannen nadat het toestemmings-/baselinebezoek in de kliniek is voltooid. Bij het tweede bezoek, zodra de opname- en uitsluitingscriteria opnieuw zijn bevestigd om in aanmerking te blijven komen, wordt een perifere intraveneuze katheter geplaatst en wordt bloed afgenomen voor een basaal metabool panel (BMP), met name kalium (K+) en creatinine (Cr). Dit wordt routinematig gedaan voor patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor de start van sotalol. De onderzoeksarts zal de aanvangsdosis sotalol (80 - 120 mg tweemaal daags via de mond) bepalen op basis van Cr CL.

Twee uur nadat de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is toegediend, wordt een ECG met 12 afleidingen opgenomen en geïnterpreteerd door de onderzoeksarts. Als de QTc >500 msec is, wordt de dosis sotalol verlaagd onder leiding van de onderzoeksarts. Patiënten worden opgenomen voor continue telemetrische monitoring en blijven in de UIH totdat de 5e dosis is toegediend, zolang de arts bevestigt dat hij in aanmerking komt voor elke dosis. Twee uur na de 3e en 5e dosis sotalol worden extra 12-afleidingen ECG's gemaakt om de QTc-duur te beoordelen. De BMP wordt ook opgesteld om routinematig de K+ en Cr van de proefpersoon te controleren. Als de QTc-duur >500 msec blijft, zelfs na aanpassing van de dosis sotalol, wordt het geneesmiddel stopgezet en wordt de patiënt uitgesloten van het onderzoek. Als de QTc ≤500 msec blijft na de 5e dosis sotalol, wordt de patiënt naar huis ontslagen. Drie dagen na ontslag zal er een telefoontje gepleegd worden door de onderzoekscoördinator of de onderzoeksarts om de status van de proefpersoon te controleren en te controleren of ze sotalol verdragen en geen ongewenste bijwerkingen ervaren.

Patiënten die tijdens het basisbezoek gerandomiseerd zijn naar flecaïnide, zullen in eerste instantie binnen een week worden ingepland voor follow-up in het UIH Electrophysiology Laboratory. Bij het tweede bezoek, zodra de in- en uitsluitingscriteria opnieuw zijn bevestigd om in aanmerking te blijven komen, wordt een LINQ ICM ingevoegd. De patiënt wordt gedurende twee uur na het inbrengen van de ICM geobserveerd. Gedurende deze tijd wordt een ECG gemaakt en wordt een vragenlijst over de kwaliteit van leven (QoL) afgenomen. Na 2 uur observatie na ICM-insertie zal de 1e dosis flecaïnide worden toegediend (50-100 mg naar goeddunken van de arts). Volgens de richtlijnen voor flecaïnide zullen proefpersonen gelijktijdig worden gestart met bètablokkers (25 mg oraal eenmaal daags) of diltiazem (120 mg langwerkend oraal eenmaal daags) op basis van de verdraagbaarheid van de patiënt. Een AV-nodale blokker zoals bètablokkers en diltiazem wordt vaak samen met flecaïnide voorgeschreven om de ontwikkeling van 1:1 geleide atriale flutter te voorkomen.

Na de 1e dosis flecaïnide (+bètablokkers/diltiazem), zal er 2 uur observatie zijn om eventuele uitkomsten/bijwerkingen vast te leggen, en er zal nog een ECG worden gemaakt om het PR-interval en de QRS-duur te onderzoeken. De onderzoeksarts zal deze beoordelen en beslissen of de patiënt in aanmerking komt om door te gaan en indien nodig aanpassingen maken. De onderzoeksarts of een ander lid van het onderzoeksteam zal drie dagen lang een telefoontje plegen om de status van de proefpersoon te controleren en eventuele resultaten te verkrijgen.

Einde van de studieprocedures: patiënten zullen een afspraak maken voor een bezoek aan de kliniek met hun primaire arts voor hartritmestoornissen, die samenvalt met de beëindiging van de studie (12 maanden). Er zal ook een onderzoeksarts beschikbaar zijn voor een kort patiëntinterview, het tellen van de pillen en ICM-ondervraging. Alle relevante klinische gegevens, inclusief AF-belasting op elke AAD, maximaal getolereerde dosis en alle gemelde bijwerkingen zullen aan de primaire aritmie-arts worden gegeven om te helpen bij de klinische besluitvorming over toekomstige AAD

Vroegtijdige studiebeëindiging, vroege cross-over en procedures voor de behandeling van aanhoudend AF: op basis van onze eerdere klinische ervaring wordt verwacht dat een deel van de patiënten (20 tot 30%) resterende symptomatische episoden van AF zal ervaren tijdens het gebruik van een of beide studie-AAD's. Gewoonlijk zullen deze afleveringen minder hinderlijk of lang duren. Patiënten zullen worden aangemoedigd om het onderzoeksprotocol indien mogelijk voort te zetten. Een kleiner deel van de patiënten kan echter ondraaglijke symptomen hebben die een ongeplande wijziging van de therapie noodzakelijk maken. Het onderzoeksteam zal samenwerken met de primaire cardiale elektrofysioloog om eventuele noodzakelijke veranderingen in de therapie mogelijk te maken. Een vroege overstap naar de alternatieve studie-AAD wordt waar mogelijk aangemoedigd boven een verandering naar een niet-studie-AAD. Een wijziging van de therapie naar een AAD- of AF-ablatieprocedure die geen studie is, is indien nodig toegestaan. Bovendien, als patiënten in de loop van het onderzoek aanhoudend AF krijgen, is elektrische cardioversie toegestaan ​​en wordt dit gecoördineerd door het onderzoeksteam en de primaire cardiale elektrofysioloog. AF-lastgegevens voor patiënten die afwijken van het onderzoeksprotocol zullen worden geanalyseerd met behulp van een "on treatment"-analyse. Met andere woorden, de AF-last wordt berekend per dag dat patiënten op elke studie-AAD zijn. Patiënten mogen zich ook op elk moment terugtrekken uit het onderzoek om persoonlijke of andere redenen. Patiënten bieden hun tijd vrijwillig aan, dus behouden ze zich het recht voor om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek.

Beheer van implanteerbare hartmonitor na beëindiging van de studie: Aan het einde van de twaalf maanden durende studie krijgen patiënten de mogelijkheid om de ICM te verwijderen of te behouden. We verwachten dat de meeste patiënten en hun primaire aritmie-artsen ervoor zullen kiezen om het apparaat te behouden om voortdurende hartbewaking mogelijk te maken, wat niet alleen nuttig is om de respons op AAD-therapie te meten, maar ook vaak wordt gebruikt om AF-recidief te controleren bij patiënten die katheterablatie ondergaan. Als de ICM wordt behouden, wordt het beheer, inclusief verwijdering, overgedragen aan de primaire elektrofysioloog. Patiënten die de ICM aan het einde van de studieperiode willen laten verwijderen, worden ingepland voor een poliklinisch bezoek aan het UIH EP-laboratorium voor verwijdering door een onderzoeksarts.

Primair eindpunt en de bepaling ervan: Het primaire eindpunt is de gemiddelde AF-belasting gedurende zes maanden, zoals gemeten door het Medtronic Reveal LINQ ICM-systeem. Het is de bedoeling dat alle patiënten 12 maanden in het onderzoek blijven. Het door de FDA goedgekeurde Medtronic Reveal LINQ ICM-systeem kan het hart continu bewaken via een ECG met één afleiding en heeft een specifiek algoritme dat AF detecteert door de onregelmatigheid van R-R-intervallen te evalueren. Het apparaat kan AF correct classificeren in 96,1% van de patiënten en sluit AF correct uit bij 97,4% van de proefpersonen. Het apparaat kan het hart tot 3 jaar lang bewaken en is compatibel met het Medtronic CareLink Network-bewakingssysteem op afstand. Met dit systeem kan de behandelend arts apparaat- en diagnostische gegevens downloaden via een beveiligd netwerk. Patiënten verzenden gegevens handmatig nadat het apparaat aangeeft dat aan een van de waarschuwingscriteria is voldaan. Het optreden van symptomen met de AF-episode wordt geregistreerd, maar zowel asymptomatisch als symptomatisch AF wordt meegenomen in de primaire eindpuntmeting van AF-belasting.

Voor de primaire analyse wordt de AF-last getabelleerd na een initiële inloopperiode voor elk onderzoeksgeneesmiddel. Voor patiënten die met sotalol beginnen, valt de inloopperiode samen met de eerste 5 doses (60 uur). Voor patiënten die beginnen met flecaïnide zal de inloopperiode duren totdat een dosis van ten minste 200 mg per dag (in verdeelde doses) is bereikt, tenzij een kleinere dosis de maximaal getolereerde dosis is. Idealiter wordt dit bereikt binnen 3-4 dagen na het starten van flecaïnide. Als een patiënt in de loop van het onderzoek aanhoudend AF ontwikkelt, wordt een cardioversie gepland in overleg met de primaire elektrofysioloog van de patiënt. De patiënt wordt dan overgezet op het andere onderzoeksgeneesmiddel. In het geval van een dergelijk voorval, wordt de AF-last getabelleerd met behulp van een "on treatment"-analyse. Omstandigheden waarvoor een patiënt uit het onderzoek wordt teruggetrokken en de gegevens worden gecensureerd, zijn stopzetting van AAD-therapie, starten van amiodaron, AF-ablatie of AV-knoopablatie/permanente stimulatie, verlies voor follow-up, electieve terugtrekking uit het onderzoek of overlijden.

Bloedverwerking, DNA-extractie en genotypering: Bloedmonsters worden afgenomen in buizen met ethyleendiamenetetra-azijnzuur (EDTA) en onmiddellijk gekoeld bij 4 °C. Plasma wordt gescheiden door centrifugatie en bewaard bij -80 °C. DNA wordt geëxtraheerd uit de buffy coat met behulp van een in de handel verkrijgbare kit (Qiagen Puregene, Valencia, Californië) en bewaard bij -20 °C. Studiedeelnemers zullen worden gegenotypeerd voor drie veelvoorkomende chr4q25 SNP's (rs2200733, rs17570669 en rs3853445) met behulp van Sanger-sequencing.

6.0 Risico's

Risico's worden geminimaliseerd door studieprocedures uit te voeren in het UIHHSS EP-laboratorium. Er zal een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat de proefpersonen voldoen aan de toelatingscriteria zoals gedefinieerd. Alle identificerende documenten en gegevens die als resultaat van dit onderzoek zijn verzameld, worden door de onderzoeker bewaard. De gegevens worden ingevoerd in de beveiligde Research Electronic Data Capture (REDCap)-database. Toegang tot dit materiaal is alleen beschikbaar voor de onderzoeker en zijn medewerkers. Als de resultaten van dit onderzoek worden gepubliceerd, zullen alleen gerandomiseerde codenummers worden gebruikt voor identificatiedoeleinden. Deelnemers worden niet bij naam genoemd.

Risico's verbonden aan de Medtronic Reveal LINQ ICM: Risico's verbonden aan het inbrengen van de ICM omvatten pijn en ongemak, bloeding, blauwe plekken, hematoom, infectie en een allergische reactie op de huidvoorbereiding of lidocaïne gebruikt voor lokale anesthesie. Er is een zeer klein risico op langdurig ongemak in verband met het hebben van het apparaat. Volgens de fabrikant is de ICM direct na implantatie volledig MRI-compatibel.

Risico's verbonden aan sotalol: Therapeutische doses van sotalol variëren van 160 mg tot 240 mg per dag. Vaak voorkomende bijwerkingen van behandeling met sotalol zijn bradycardie (13% tot 16%), pijn op de borst (3% tot 16%), hartkloppingen (14%), vermoeidheid (20%), duizeligheid (20%), duizeligheid (12%), zwakte (13%), kortademigheid (21%), oedeem (8%), hypotensie (6%), pro-aritmie (5%), syncope (5%), hartfalen (5%), torsade de pointes (dosisgerelateerd; 1% tot 4%), perifere vasculaire aandoeningen (3%), ventriculaire tachycardie verergerd (1%), QTc-intervalverlenging (dosisgerelateerd), hoofdpijn (8%), slaapproblemen (8%), geestelijke verwarring (6%) angst (4%), depressie (4%), huiduitslag (5%), seksuele bijwerkingen (3%), misselijkheid/braken (10%), diarree (7%), maagklachten (3% tot 6%) winderigheid (2%), impotentie (2%), bloeding (2%), pijn in ledematen (7%), paresthesie (4%), rugpijn (3%), visuele problemen (5%), bovenste ademhalingsproblemen ( 5% tot 8%) en astma (2%). Bijzonder (

Risico's verbonden aan flecaïnide: Therapeutische doseringen van flecaïnide variëren van 200 mg tot 300 mg per dag. Vaak voorkomende bijwerkingen van behandeling met flecaïnide zijn duizeligheid (19% tot 30%), visusstoornissen (16%), kortademigheid (10%), hartkloppingen (6%), pijn op de borst (5%), oedeem (3,5%), tachycardie ( 1% tot 3%), pro-aritmie (4% tot 12%), disfunctie van de sinusknoop (1,2%), syncope, hoofdpijn (4% tot 10%), vermoeidheid (8%), nervositeit (5%), koorts, malaise hypo-esthesie, parese, ataxie, duizeligheid, slaperigheid, tinnitus, angst, slapeloosheid, depressie, huiduitslag (1% tot 3%), misselijkheid (9%), obstipatie (1%), buikpijn (3%), anorexia (1 % tot 3%), diarree (0,7% tot 3%), tremor (5%), zwakte (5%), paresthesie (1%), diplopie (1% tot 3%) en wazig zien. Zeldzame (< 1%) bijwerkingen zijn alopecia, veranderde stimulatiedrempel, amnesie, angina, AV-blok, bradycardie, bronchospasme, hartfalen, hoornvliesafzettingen, depersonalisatie, euforie, exfoliatieve dermatitis, granulocytopenie, hartblok, verhoogd PR-interval, leukopenie, metaalsmaak, neuropathie, paradoxale toename van de ventriculaire frequentie bij atriumfibrilleren/fladderen, paresthesie, fotofobie, pneumonitis, pruritus, verlengde QRS-duur, gezwollen lippen/tong/mond, tardieve dyskinesie, trombocytopenie, urineretentie, urticaria en ventriculaire aritmieën.

Risico's verbonden aan het gebruik van orale bètablokkers: De therapeutische dosis van bètablokkers varieert van 50 mg tot 200 mg per dag. Vaak voorkomende bijwerkingen van chronische behandeling met bètablokkers zijn vermoeidheid (26%), duizeligheid (13%), depressie (12%), koude, tintelingen of gevoelloosheid in de handen of voeten (12%) en kortademigheid (6% ). Andere veel voorkomende bijwerkingen van bètablokkers zijn een trage hartslag (bradycardie), een verlaging van de bloeddruk bij het gaan van een liggende of zittende positie naar een staande positie, een ronddraaiend gevoel (duizeligheid), duizeligheid, diarree en misselijkheid. We zullen in deze studie een lage dosis bètablokkers (25 mg) gebruiken om het risico op het optreden van deze bijwerkingen te minimaliseren. Zeldzame (< 1%) bijwerkingen van therapeutische doses bètablokkers zijn onder meer een toename van leverenzymen, allergische reacties, hoofdpijn, impotentie (ook bekend als erectiestoornissen), de ziekte van Peyronie, verergering van psoriasis, omkeerbaar haarverlies, zichtproblemen, droge mond, fenomeen van Raynaud, onverklaarbare huiduitslag en droge ogen. Deze bijwerkingen worden niet verwacht met een enkele lage dosis bètablokkers die aan onze vrijwilligers wordt toegediend. Bètablokkers kunnen zelden een allergische reactie veroorzaken (

Risico's verbonden aan oraal gebruik van diltiazem: De therapeutische dosis van diltiazem varieert van 120 mg tot 480 mg per dag. Vaak voorkomende bijwerkingen van chronische diltiazemtherapie zijn oedeem (2% tot 15%), hoofdpijn (5% tot 12%), AV-blok (eerste graad 2% tot 8%), bradycardie (2% tot 6%), hypotensie (2 % tot 4%), vasodilatatie (2% tot 3%), extrasystolen (2%), blozen (1% tot 2%), hartkloppingen (1% tot 2%), duizeligheid (3% tot 10%), nervositeit ( 2%), huiduitslag (1% tot 4%), jicht (1% tot 2%), dyspepsie (1% tot 6%), constipatie (

Risico's verbonden aan venapunctie: Mogelijke problemen die verband houden met het tot stand brengen van een intraveneuze toegang zijn onder meer pijn, bloeding, hematoom, flauwvallen en zelden infectie op de plaats van de venapunctie.

7.0 Melding van ongewenste voorvallen of onverwachte problemen die risico's met zich meebrengen voor deelnemers of anderen

Alle ongewenste voorvallen worden binnen vijf werkdagen gerapporteerd aan de institutionele beoordelingsraad (IRB), zoals vereist door het instellingsbeleid. Een ernstige bijwerking wordt gedefinieerd als een ongewenste medische gebeurtenis die de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname vereist, aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit tot gevolg heeft, of interventie vereist om blijvende invaliditeit of overlijden te voorkomen. Andere ongewenste medische voorvallen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, worden geclassificeerd als bijwerkingen. Onderzoekspersoneel dat het onderzoeksprotocol in het UIH EP-laboratorium beheert, zal toezicht houden op bijwerkingen, met de hulp van het aangewezen verplegend personeel. Alle vermoedelijke of bevestigde ongewenste voorvallen zullen onmiddellijk worden gemeld aan de PI, die gegevens over deze voorvallen zal verzamelen. De PI meldt ernstige ongewenste voorvallen binnen 5 dagen na kennisgeving aan de IRB.

8.0 Intrekking/stopzetting van de studie

Deelname aan het onderzoek is strikt vrijwillig en patiënten kunnen zich op elk moment terugtrekken. Nadat de proefpersoon is teruggetrokken, worden alle verzamelde monsters vernietigd en niet verder geanalyseerd, hoewel alle geanalyseerde gegevens behouden blijven.

9.0 Statistische overwegingen

Steekproefomvang: De primaire uitkomst zal een vergelijking zijn van de gemiddelde vermindering van AF-last bij behandeling met flecaïnide vs. sotalol gedurende elk 6 maanden. Op basis van onze pilotstudie was de gemiddelde AF-belasting op flecaïnide 20 ± 14% (SD). Aangezien de kleine allelfrequentie (MAF) van rs10033464 ~ 12% is, is de verhouding tussen dragers en niet-dragers ~ 1: 8. Een gemiddelde vermindering van AF-last van 10% in chr4q25 AF-risico-allel vs. WT-alleldragers kan klinisch relevant zijn, ervan uitgaande dat de helft van de patiënten eerst flecaïnide krijgt en de andere helft eerst sotalol. Om ten minste een verschil van 50% in AF-belasting op de twee AAD's te detecteren (absoluut verschil van 10%), vereist het onderzoek in totaal 162 patiënten om 80% power te bereiken bij het detecteren van het verschil. De berekening van de steekproefomvang werd uitgevoerd met behulp van een benaderende t-toets met gepoolde variantieschatting die de gemiddelde vermindering van de AF-last gedurende 6 maanden vergeleek met een tweezijdig significantieniveau van 5%. SD van de gemiddelde vermindering van AF-last werd geschat op 14% (gebaseerd op de pilotstudie), uitgaande van een correlatie van 10% tussen herhaalde metingen en een uitvalpercentage van 20%.

Statistische analyse: Het primaire eindpunt van de studie is AF-belasting (het deel van de tijd dat een patiënt AF heeft) en wordt berekend voor elke proefpersoon tijdens de behandeling met flecaïnide en sotalol. Voor de primaire analyse zullen we de hypothese testen dat het chr4q25 AF-risico-allel (rs10033464) het verschil in behandelingseffect tussen flecaïnide en sotalol moduleert. Het gemiddelde belastingsverschil op de twee behandelingen tussen patiënten die het AF-risico-allel dragen en degenen die het WT-allel dragen, zal worden berekend en de hypothese zal worden getest met behulp van een geschatte t-test op basis van de gestandaardiseerde score (gedeeld door de standaardfout). Er is geen aanpassing van covariabelen zoals leeftijd en geslacht vereist omdat het cross-overontwerp voor dergelijke variabelen controleert. De analyse zal zowel worden uitgevoerd op de patiënten die de studie voltooien als op alle patiënten die voornemens zijn te behandelen met de toegerekende uitkomsten van de drop-outs. Conventionele imputaties met behulp van last-observation-carry-forward, evenals op modellen gebaseerde imputaties zullen worden uitgevoerd om de robuustheid van de bevindingen te beoordelen op basis van patiënten die het onderzoek voltooien.

Een secundaire analyse met behulp van een model met gemengde effecten zal worden uitgevoerd, waarbij de meting van de AF-lastscore over het behandeltraject van een patiënt wordt behandeld als longitudinale gegevens. Klinische covariabelen die AF-belasting kunnen beïnvloeden (leeftijd, mannelijk geslacht, diabetes mellitus, HTN, hartklepaandoeningen, coronaire hartziekte, hartfalen en obesitas) zullen worden opgenomen in het mixed effects-model om de effecten van het profiel van een patiënt, AAD-therapie te onderzoeken , evenals hun interacties met de AF-lastscores. [Bovendien zullen een aantal verkennende analyses worden uitgevoerd op andere AF-risico-allelen, met name de andere 3 meest voorkomende chr4q25 AF SNP's (rs2200733, rs17570669, rs3853445) geassocieerd met AF in EAs26 om te bepalen of een van hen de respons op flecaïnide moduleert en sotalol, waarbij dezelfde test werd gebruikt voor de primaire analyse op basis van de AF-lastscores. In het bijzonder zal de analyse onderzoeken (a) het gezamenlijke effect van alle 4 AF SNP's met behulp van een multivariate test; (b) de effecten van individuele SNP's als de globale test statistische significantie detecteert; en (c) het effect van ingestorte genetische scores gecreëerd door het coderen van het genotype van elke patiënt als de som van het aantal variante allelen dat over alle 4 AF SNP's wordt gedragen. We verwachten dat de chr4q25 SNP's een voldoende sterke associatie met AF-last kunnen vertonen om het waargenomen effect in onze gecombineerde analyse van alle 4 SNP's te stimuleren. Zoals gebruikelijk is bij genetische analyse van complexe ziekten zoals AF, zullen alle analyses worden getest met behulp van zowel dominante als additieve genetische modellen.

10.0 Privacy/vertrouwelijkheidsproblemen

Alle hardcopy-records van het onderzoek worden opgeslagen in een afgesloten kast in een afgesloten kantoor dat alleen toegankelijk is voor het onderzoekspersoneel. Gedigitaliseerde ECG-opnamen worden geanonimiseerd en opgeslagen in een met een wachtwoord beveiligde elektronische database. Alleen de onderzoekers en leden van het onderzoeksteam hebben toegang tot de codesleutel.

Een mogelijk risico van het onderzoek is dat informatie over de gezondheid van een patiënt bekend wordt bij personen buiten het onderzoek. De onderzoekers hebben maatregelen getroffen om dit risico te minimaliseren, zoals hieronder beschreven.

Alle identificerende documenten, gegevens en specimens die als resultaat van deze studie zijn verzameld, zullen worden bewaard door Dr. Darbar. Gegevens worden met de hand ingevoerd op een blanco kopie van het gegevensverzamelingspakket, dat is gegenereerd op de beveiligde Research Electronic Data Capture (REDCap)-database. De uitgebreidere studie in de toekomst zal hoogstwaarschijnlijk voor het gemak de REDCap-database rechtstreeks online gebruiken. Toegang tot dit materiaal is alleen beschikbaar voor de onderzoeker en zijn medewerkers. Als de resultaten van dit onderzoek worden gepubliceerd, zullen alleen gerandomiseerde codenummers worden gebruikt voor identificatiedoeleinden.

Het invullen van de QoL-vragenlijsten zal geen groter verlies aan vertrouwelijkheid met zich meebrengen, aangezien alle formulieren bij het onderwerpdossier worden bewaard. Deze dossiers worden veilig opgeslagen in de onderzoekskantoren van Dr. Darbar, in een archiefkast die op slot is. Alleen het onderzoekspersoneel en Dr. Darbar hebben toegang tot deze afgesloten kast. De informatie blijft alleen bij de aangewezen onderzoeksmedewerkers. Als de resultaten van dit onderzoek worden gepubliceerd, zullen alleen gerandomiseerde codenummers van proefpersonen worden gebruikt om hun identiteit te beschermen. Deelnemers worden niet geïdentificeerd met hun naam of onderzoeks-ID's.

11.0 Follow-up en bewaren van gegevens

We verwachten dat het onderzoek een periode van 12 maanden zal beslaan. Alle gegevens worden gearchiveerd en voor onbepaalde tijd bewaard.