Пембролизумаб и доцетаксел или гемцитабина гидрохлорид в лечении пациентов с уротелиальным раком

Критерии включения:

• Имеют местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак, который не поддается радикальному хирургическому лечению.

  • Имеют гистологически или цитологически подтвержденную карциному уротелиального тракта
• ранее лечился химиотерапией; все пациенты могли получить до двух предшествующих линий химиотерапии (исключая системную терапию) по поводу рецидивирующего/распространенного заболевания, если одна из этих схем была основана на препаратах платины; (предполагается, что пациенты ранее получали лечение MVAC или ГК или вариациями этих стандартных передовых схем)
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование
• Иметь измеримое заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Предоставили ткань из архивного образца ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Иметь статус производительности от 0 до 1 по шкале производительности Зуброда
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л

• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный* клиренс креатинина > = 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения; (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl])

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
• Щелочная фосфатаза неприменимо (Н/Д)
• Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) = <1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или частичное тромбопластиновое время (PTT) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет известную гиперчувствительность к MK-3475 (пембролизумаб) или любому из его начальных компонентов.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к гемцитабину (только группа B)
• Пациенты с повышенной чувствительностью к доцетакселу или полисорбату 80 (только группа А)
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи или рак шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии; без болезней более 5 лет
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения; разрешены антикоагулянты
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную серьезную бактериальную инфекцию, требующую системной противомикробной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, антикластером дифференцировки (CD)137 или антицитотоксическим антигеном-4, ассоциированным с Т-лимфоцитами (CTLA-4). ) антитело (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарственное средство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения