Кабозантиниб S-малат в лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком эндометрия

Критерии включения:

• Пациентки должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический рак эндометрия; подходящие гистологии для экспериментальной когорты: эндометриоидная или серозная; подходящими гистологическими исследованиями для исследовательской когорты являются: карциносаркома, светлоклеточный, смешанный, аденосквамозный и любой другой редкий подтип рака эндометрия.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 10 мм с помощью компьютерной томографии (КТ). ) сканирование, магнитно-резонансная томография (МРТ) или штангенциркуль при клиническом осмотре и >= 15 мм по короткой оси для узловых поражений; пациенты должны иметь рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания после самой последней линии лечения
• Предшествующая терапия: подходящие субъекты должны пройти 1 линию системной цитотоксической терапии; это может быть адъювантная терапия с подтвержденным прогрессированием в течение 12 месяцев после завершения или 1 линия цитотоксической терапии при метастазах; ПРИМЕЧАНИЕ: подходящим пациентам разрешено до 2 линий системной цитотоксической терапии, из которых только 1 линия разрешена при метастатическом заболевании; принятие прогрессирования в течение 12 месяцев адъювантной терапии является частью включения, чтобы не требовать от пациента повторной химиотерапии (химиотерапии), если они прогрессировали вскоре после адъювантной терапии; также допускается предшествующая гормональная терапия по поводу метастатического/рецидивирующего заболевания; разрешена предшествующая таргетная терапия, не направленная против путей cMET или сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина > = 50 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Гемоглобин >= 90 г/л
• Сывороточный альбумин >= 28 г/л
• липаза < 2,0 x ВГН; отсутствие рентгенологических/клинических признаков панкреатита
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1
• Фосфор, кальций, магний и калий в сыворотке >= нижняя граница нормы (LLN)
• У женщин детородного возраста при скрининге должен быть отрицательный тест на беременность; к женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступила менструация и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе; постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд; примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, подавлением функции яичников или любой другой обратимой причиной.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; сексуально активные субъекты должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если также используются оральные контрацептивы; все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты должны дать согласие на анализ архивной ткани; если архивный образец недоступен, достаточная биопсия опухоли может быть выполнена как минимум за 28 дней до начала лечения, если это считается клинически обоснованным.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию), биологические агенты (например, цитокины или антитела) или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до первой дозы исследуемого лечения или те, кто не оправился от нежелательных явлений. события из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого
• Предварительное лечение кабозантинибом

• Субъект получил лучевую терапию:

  • К костным метастазам в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • В любое другое место(а) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Субъект получил лечение радионуклидами в течение 6 недель после первой дозы исследуемого лечения.
• Субъект ранее получал лечение низкомолекулярным ингибитором киназы или гормональную терапию (включая исследуемые ингибиторы киназы или гормоны) в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого лечения.
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) = < степени 1 от связанной токсичности для всех предшествующих терапий, за исключением алопеции и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ).
• Любое другое предшествовавшее злокачественное новообразование, от которого пациент был свободен менее 3 лет, за исключением адекватно пролеченного и излеченного базально- или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ любой локализации или любого другого рака.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• У субъекта протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) >= 1,3 x лабораторная ВГН = < 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином, антиагрегантами (например, клопидогрель), тромбином или ингибиторами фактора Ха не допускается; разрешена терапевтическая антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином (НМГ), а также профилактическая антикоагулянтная терапия с использованием низких доз аспирина (=< 81 мг/день), низких доз варфарина (=< 1 мг/день) и НМГ
• Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и зверобоем)

• Субъект испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
  • Кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта опухоль соприкасается с крупными кровеносными сосудами, проникает в них или окружает их.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
    • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Нестабильная стенокардия
      • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
      • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие)
      • Инфаркт миокарда
      • Тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (примечание: пациенты с венозным фильтром [напр. кава-фильтр] не подходят для данного исследования)

• Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

  • Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

    • Внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
    • Активная язвенная болезнь,
    • Воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
    • Синдром мальабсорбции

  • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • Брюшной свищ
    • Желудочно-кишечная перфорация
    • Непроходимость кишечника или обструкция выхода из желудка
    • Внутрибрюшной абсцесс; Примечание: полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, включая чрескожную эндоскопическую гастростому (ЧЭГ) с установкой трубки в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.

• Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  • Активная неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного системного лечения в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • История пересадки органов
  • Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • История крупных хирургических вмешательств следующая:

    • Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 6 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения.

    • Малая операция в течение 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения

      • Кроме того, полное заживление ран после предшествующей операции должно быть подтверждено как минимум за 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба, независимо от времени, прошедшего с момента операции.
• Субъект не может глотать таблетки
• Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс = < 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к XL184.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает XL184.
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят для участия в программе.