Энкорафениб + биниметиниб + пембролизумаб у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (IMMU-TARGET)

Критерии включения:

• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие/согласие на испытание.
• Возраст ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Гистологически подтвержденный диагноз местно-распространенной, нерезектабельной или метастатической меланомы AJCC (2017 г.), стадия IIIB, IIIC, IIID или IV без активного метастазирования в головной мозг. Все известные поражения ЦНС должны были лечиться только стереотаксической терапией или хирургическим путем по крайней мере за 4 недели до первой дозы пробного лечения И они должны быть стабильными (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения). и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню); нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг, и пациент не должен принимать стероиды в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона, по крайней мере, за 3 недели до пробного лечения.

• Наивный пациент с местнораспространенной нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавший лечения. Допускается предшествующая адъювантная или неоадъювантная системная терапия (на стадиях II, III и IV без признаков заболевания), если все сопутствующие нежелательные явления либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались.

  (i) Терапия ингибиторами PD-1, CTLA-4, BRAF/MEK с интервалом не менее 6 месяцев между последней дозой и датой рецидива.

(ii) Терапия интерфероном и химиотерапия с последней дозой не менее чем за 6 недель до регистрации.

(iii) Лучевая терапия с последним облучением не менее чем за 28 дней до регистрации. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией. Примечание: лучевые поражения нельзя использовать в качестве измеримых поражений, если нет явных признаков прогрессирования.

Могут быть включены пациенты, находящиеся в периоде последующего наблюдения за клиническим исследованием в условиях адъювантной терапии.

• Поддающееся измерению заболевание, т. е. наличие хотя бы одного поддающегося измерению поражения согласно RECIST версии 1.1 для определения поддающегося измерению поражения.
• Наличие мутации BRAF V600 в опухолевой ткани из архивного образца ткани или недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения до включения в исследование.
• Статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
• Адекватная функция органов: АЧН ≥1500/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл, гемоглобин ≥9 г/дл ИЛИ ≥5,6 ммоль/л, креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный CrCl ≤1,5 ​​X ВГН ИЛИ ≥50 мл/мин для субъекта с креатинином уровни > 1,5 X ВГН учреждения, Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с общим уровнем билирубина > 1,5 ВГН, АСТ и АЛТ ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печень.

• Адекватная функция сердца:

  • ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы
  • Скорректированный интервал QT (QTc) ≤ 480 мс
• Все связанные с лечением токсические эффекты предшествующей адъювантной или неоадъювантной системной терапии (за исключением алопеции) должны быть ≤ степени 1 в соответствии с CTCAE версии 4.03:
• Возможность приема пероральных препаратов.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста должны согласиться всегда использовать высокоэффективную форму контрацепции в соответствии с CTFG, начиная с первой дозы исследуемой терапии в ходе этого исследования и в течение не менее 120 дней после последней. доза исследуемого препарата

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии в дозе, превышающей 10 мг в день эквивалента преднизолона, или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до исследования День 1.
• Предшествующая терапия (за исключением случаев, когда она проводится в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии меланомы) антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством. целенаправленно воздействуя на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек (за исключением интерферона, назначаемого в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии меланомы).
• Предшествующая терапия (за исключением случаев, когда она проводится в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии меланомы) ингибитором BRAF (включая, помимо прочего, вемурафениб, дабрафениб, энкорафениб) и/или ингибитором MEK (включая, помимо прочего, траметиниб, AZD6244, биниметиниб, кобиметиниб).
• Любое предыдущее противораковое лечение, экстенсивная лучевая терапия или исследуемый агент для местно-распространенной нерезектабельной или метастатической меланомы.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет до исследования.
• Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит.
• Наличие увеальной меланомы.
• История лептоменингеальных метастазов.
• История или текущие данные CSR или RVO или предрасполагающие факторы к RVO или CSR (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет, синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе).
• История дегенеративных заболеваний сетчатки.
• История аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации органов.
• История синдрома Жильбера.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на медикаментозное лечение.
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышением уровня креатинкиназы (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
• Доказательства интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита или история (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Положительный тест на ВИЧ.
• Положительный тест на гепатит В или гепатит С.
• Получение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.
• Известная реакция гиперчувствительности на любой из компонентов исследуемого препарата.
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, включая известное злоупотребление алкоголем или наркотиками, которые не позволяют субъекту завершить исследование или подписать информированное согласие.
• Пациенты, принимающие неместные лекарства, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP3A4.
• Опасная для жизни токсичность в анамнезе, связанная с предшествующей иммунотерапией (например, лечение анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек) или ингибирование киназы (например, BRAF и/или ингибитор MEK), за исключением тех, повторение которых маловероятно при стандартных мерах противодействия (например, заместительная гормональная терапия после адреналового криза).