Encorafenib + Binimetinib + Pembrolizumab in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 non resecabile o metastatico (IMMU-TARGET)

Criterio di inclusione:

• Disposto e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per il processo.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Diagnosi istologicamente confermata di melanoma localmente avanzato, non resecabile o metastatico AJCC (2017) Stadio IIIB, IIIC, IIID o IV senza metastasi cerebrali attive. Tutte le lesioni note del SNC devono essere state trattate solo con terapia stereotassica o chirurgia almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova E devono essere stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale); non ci sono prove di metastasi cerebrali nuove o in espansione e il paziente non deve aver usato steroidi in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente per almeno 3 settimane prima del trattamento di prova.

• Paziente naive al trattamento per melanoma localmente avanzato non resecabile o metastatico. È consentita una precedente terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante (negli stadi II, III e IV senza evidenza di malattia) se tutti gli eventi avversi correlati sono tornati al basale o si sono stabilizzati.

  (i) Terapia con inibitori anti-PD-1, anti-CTLA-4, BRAF/MEK con almeno 6 mesi tra l'ultima dose e la data della recidiva.

(ii) Terapia con interferone e chemioterapia con l'ultima dose almeno 6 settimane prima della registrazione.

(iii) Radioterapia con l'ultima radiazione almeno 28 giorni prima della registrazione. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni. Nota: le lesioni irradiate non possono essere utilizzate come lesioni misurabili a meno che non vi sia una chiara evidenza di progressione.

Possono essere arruolati pazienti che sono nel periodo di follow-up di uno studio clinico in ambiente adiuvante.

• Malattia misurabile, cioè presente con almeno una lesione misurabile secondo RECIST, versione 1.1, per la definizione di lesione misurabile.
• Presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale da un campione di tessuto d'archivio o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale prima dell'arruolamento.
• Performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
• Funzionalità organica adeguata: ANC ≥1.500/mcL, piastrine ≥100.000/mcL, emoglobina ≥9 g/dL O ≥5,6 mmol/L, creatinina sierica O CrCl misurata o calcolata ≤1,5 ​​X ULN O ≥50 mL/min per soggetti con creatinina livelli > 1,5 X ULN istituzionale, bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 X ULN, AST e ALT ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche.

• Funzione cardiaca adeguata:

  • LVEF ≥ 50% come determinato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma
  • Intervallo QT corretto (QTc) ≤ 480 ms
• Tutte le tossicità correlate al trattamento della precedente terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante (tranne l'alopecia) devono essere ≤ Grado 1 secondo la versione CTCAE 4.03:
• In grado di assumere farmaci per via orale.
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare sempre una forma di contraccezione altamente efficace secondo CTFG a partire dalla prima dose della terapia in studio durante il corso di questo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica con dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dello studio Giorno 1.
• Terapia precedente (eccetto se somministrata come terapia adiuvante o neoadiuvante per il melanoma) con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirando specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario (ad eccezione dell'interferone somministrato come terapia adiuvante o neoadiuvante per il melanoma).
• Terapia precedente (eccetto se somministrata come terapia adiuvante o neoadiuvante per il melanoma) con un inibitore BRAF (incluso ma non limitato a vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) e/o inibitore MEK (incluso ma non limitato a trametinib, AZD6244, binimetinib, cobimetinib).
• Qualsiasi precedente trattamento antitumorale, radioterapia estesa o agente sperimentale per melanoma non resecabile o metastatico localmente avanzato.
• - Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo entro 3 anni prima dello studio.
• Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa.
• Presenza di melanoma uveale.
• Storia di metastasi leptomeningee.
• Anamnesi o evidenza attuale di CSR o RVO o fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, diabete mellito non controllato, anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità).
• Storia di malattia degenerativa della retina.
• Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi.
• Storia della sindrome di Gilbert.
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante il trattamento medico.
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina chinasi (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva o anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Gravidanza o allattamento al seno, o attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Test positivo per l'HIV.
• Test positivo per Hep B o Hep C.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Reazione di ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo, incluso l'abuso noto di alcol o droghe che non consentirebbe al soggetto di completare lo studio o firmare il consenso informato.
• Pazienti che assumono farmaci non topici noti per essere un forte inibitore del CYP3A4.
• Anamnesi di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. trattamento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario) o all'inibizione della chinasi (ad es. inibitore di BRAF e/o MEK) ad eccezione di quelli che è improbabile che si ripresentino con le contromisure standard (ad es. sostituzione ormonale dopo crisi surrenalica).