Encorafenib + Binimetinib + Pembrolizumab en pacientes con melanoma mutante BRAF V600 irresecable o metastásico (IMMU-TARGET)

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma localmente avanzado, irresecable o metastásico AJCC (2017) Etapa IIIB, IIIC, IIID o IV sin metástasis cerebral activa. Todas las lesiones conocidas del SNC deben haber sido tratadas solo con terapia estereotáctica o cirugía al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba Y deben ser estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba) y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea de base); no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o crecientes, y el paciente no debe haber usado esteroides en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona durante al menos 3 semanas antes del tratamiento de prueba.

• Paciente sin tratamiento previo para melanoma no resecable o metastásico localmente avanzado. Se permite el tratamiento sistémico previo adyuvante o neoadyuvante (en estadios II, III y IV sin evidencia de enfermedad) si todos los eventos adversos relacionados han regresado al valor inicial o se han estabilizado.

  (i) Terapia anti-PD-1, anti-CTLA-4, inhibidor de BRAF/MEK con al menos 6 meses entre la última dosis y la fecha de recurrencia.

(ii) Terapia con interferón y quimioterapia con la última dosis al menos 6 semanas antes del registro.

(iii) Radioterapia con la última radiación al menos 28 días antes del registro. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación. Nota: las lesiones radiadas no se pueden utilizar como lesiones medibles a menos que exista una clara evidencia de progresión.

Se pueden inscribir pacientes que se encuentran en el período de seguimiento de un ensayo clínico en un entorno adyuvante.

• Enfermedad medible, es decir, presente con al menos una lesión medible según RECIST, versión 1.1, para la definición de una lesión medible.
• Presencia de la mutación V600 de BRAF en tejido tumoral de una muestra de tejido de archivo o de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral antes de la inscripción.
• Estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
• Función adecuada de los órganos: RAN ≥1500/mcL, plaquetas ≥100 000/mcL, hemoglobina ≥9 g/dL O ≥5,6 mmol/L, creatinina sérica O CrCl medido o calculado ≤1,5 ​​X ULN O ≥50 ml/min para sujetos con creatinina niveles > 1,5 X ULN institucional, bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN, AST y ALT ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas.

• Función cardíaca adecuada:

  • FEVI ≥ 50 % según lo determinado por exploración o ecocardiograma de adquisición sincronizada múltiple (MUGA)
  • Intervalo QT corregido (QTc) ≤ 480ms
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento de la terapia sistémica adyuvante o neoadyuvante previa (excepto la alopecia) deben ser ≤ Grado 1 según la versión 4.03 de CTCAE:
• Capaz de tomar medicamentos orales.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
• Las pacientes en edad fértil y los pacientes varones con parejas en edad fértil deben aceptar usar siempre un método anticonceptivo altamente eficaz según CTFG, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio durante el curso de este estudio y durante al menos 120 días después de la última. dosis del medicamento del estudio

Criterio de exclusión:

• Participar actualmente o haber participado en un estudio de un agente en investigación o usar un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al día 1 del estudio.
• Terapia previa (excepto si se administró como terapia adyuvante o neoadyuvante para el melanoma) con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o las vías del punto de control inmunitario (excepto el interferón administrado como terapia adyuvante o neoadyuvante para el melanoma).
• Terapia previa (excepto si se administró como terapia adyuvante o neoadyuvante para el melanoma) con un inhibidor de BRAF (incluidos, entre otros, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) y/o un inhibidor de MEK (incluidos, entre otros, trametinib, AZD6244, binimetinib, cobimetinib).
• Cualquier tratamiento anticancerígeno previo, radioterapia extensa o agente en investigación para el melanoma no resecable o metastásico localmente avanzado.
• Neoplasia maligna adicional conocida que progresa o requiere tratamiento activo en los 3 años anteriores al estudio.
• Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa.
• Presencia de melanoma uveal.
• Antecedentes de metástasis leptomeníngeas.
• Antecedentes o evidencia actual de CSR o RVO o factores predisponentes a RVO o CSR (p. glaucoma o hipertensión ocular no controlada, diabetes mellitus no controlada, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad).
• Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos.
• Historia del síndrome de Gilbert.
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico.
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de creatina quinasa (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa o antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Embarazo o lactancia, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Prueba positiva para el VIH.
• Prueba positiva para Hep B o Hep C.
• Recibir una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Reacción de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo, incluido el abuso conocido de alcohol o drogas que no permitiría al sujeto completar el estudio o firmar un consentimiento informado.
• Pacientes que toman medicamentos no tópicos conocidos por ser un fuerte inhibidor de CYP3A4.
• Antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con la inmunoterapia previa (p. tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios) o inhibición de cinasas (p. inhibidor de BRAF y/o MEK), excepto aquellos que es poco probable que vuelvan a ocurrir con las contramedidas estándar (p. reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal).