Encorafenibe + Binimetinibe + Pembrolizumabe em pacientes com melanoma mutante BRAF V600 irressecável ou metastático (IMMU-TARGET)

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma localmente avançado, irressecável ou metastático AJCC (2017) Estágio IIIB, IIIC, IIID ou IV sem metástase cerebral ativa. Todas as lesões conhecidas do SNC devem ter sido tratadas apenas com terapia estereotáxica ou cirurgia pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental E estão estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base); não há evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes, e o paciente não deve ter usado esteróides em doses superiores a 10 mg diários de prednisona equivalente por pelo menos 3 semanas antes do tratamento experimental.

• Paciente virgem de tratamento para melanoma metastático ou irressecável localmente avançado. A terapia sistêmica adjuvante ou neoadjuvante anterior é permitida (nos estágios II, III e IV sem evidência de doença) se todos os eventos adversos relacionados tiverem retornado à linha de base ou estabilizado.

  (i) Terapia anti-PD-1, anti-CTLA-4, inibidor de BRAF/MEK com pelo menos 6 meses entre a última dose e a data da recorrência.

(ii) Terapia com interferon e quimioterapia com a última dose pelo menos 6 semanas antes do registro.

(iii) Radioterapia com a última radiação pelo menos 28 dias antes do registro. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação. Nota: lesões irradiadas não podem ser usadas como lesões mensuráveis, a menos que haja evidência clara de progressão.

Os pacientes que estão em período de acompanhamento de um ensaio clínico em ambiente adjuvante podem ser inscritos.

• Doença mensurável, ou seja, apresentar pelo menos uma lesão mensurável por RECIST, versão 1.1, para definição de lesão mensurável.
• Presença da mutação BRAF V600 no tecido tumoral de uma amostra de tecido de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral antes da inscrição.
• Status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
• Função adequada do órgão: CAN ≥1.500 /mcL, Plaquetas ≥100.000 / mcL, Hemoglobina ≥9 g/dL OU ≥5,6 mmol/L, Creatinina sérica OU CrCl medido ou calculado ≤1,5 ​​X LSN OU ≥50 mL/min para indivíduo com creatinina níveis > 1,5 X LSN institucional, bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN, AST e ALT ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas.

• Função cardíaca adequada:

  • FEVE ≥ 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma
  • Intervalo QT corrigido (QTc) ≤ 480ms
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento de terapia sistêmica adjuvante ou neoadjuvante anterior (exceto alopecia) devem ser ≤ Grau 1 de acordo com o CTCAE versão 4.03:
• Capaz de tomar medicamentos orais.
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em sempre usar uma forma altamente eficaz de contracepção de acordo com o CTFG, começando com a primeira dose da terapia do estudo durante o curso deste estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Atualmente participando ou tendo participado de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento com esteróides sistêmicos em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do dia 1 do estudo.
• Terapia anterior (exceto se administrada como terapia adjuvante ou neoadjuvante para melanoma) com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento visando especificamente a coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico (exceto para interferon administrado como terapia adjuvante ou neoadjuvante para melanoma).
• Terapia anterior (exceto se administrada como terapia adjuvante ou neoadjuvante para melanoma) com um inibidor de BRAF (incluindo, entre outros, vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe) e/ou inibidor de MEK (incluindo, entre outros, trametinibe, AZD6244, binimetinibe, cobimetinibe).
• Qualquer tratamento anticancerígeno anterior, radioterapia extensa ou agente experimental para melanoma localmente avançado irressecável ou metastático.
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requereu tratamento ativo dentro de 3 anos antes do estudo.
• Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa.
• Presença de melanoma uveal.
• História de metástases leptomeníngeas.
• Histórico ou evidência atual de CSR ou RVO ou fatores predisponentes para RVO ou CSR (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, diabetes mellitus não controlada, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).
• Histórico de doença degenerativa da retina.
• História de transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgãos.
• História da síndrome de Gilbert.
• Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico.
• Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a elevação da creatina quinase (p. miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
• Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa ou história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Gravidez ou amamentação, ou expectativa de conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Teste positivo para HIV.
• Teste positivo para Hep B ou Hep C.
• Receber uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tratamento em estudo.
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras, incluindo abuso conhecido de álcool ou drogas que não permitiriam que o sujeito concluísse o estudo ou assinasse o consentimento informado.
• Doentes a tomar medicação não tópica conhecida por ser um forte inibidor do CYP3A4.
• História de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior (por exemplo, tratamento anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico) ou inibição de quinase (por exemplo, BRAF e/ou inibidor de MEK), exceto aqueles que são improváveis ​​de ocorrer novamente com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após crise adrenal).