Дабрафениб + траметиниб + PDR001 при колоректальном раке

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический колоректальный рак и задокументированную мутацию BRAF V600E лабораторным тестом, сертифицированным CLIA, и должны быть диким типом для KRAS и NRAS.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Пациенты могли ранее получать химиотерапию, предшествующую терапию против EGFR, предшествующую BRAF или ингибитор MEK или предшествующую иммунотерапию (например, анти-PD1/PD-L1). Пациенты также будут допущены без предварительного лечения. Если пациент лечился в прошлом, должно пройти не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии или лучевой терапии.
• Возраст ≥ 18 лет
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
  • креатинин в нормальных институциональных пределах --- ИЛИ

• клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.

  • PT/INR
  • Альбумин > 2,5 г/дл
  • Пациенты должны соответствовать критериям приемлемости по C1D1.
• LVEF > LLN по ЭХО или MUGA
• Влияние траметиниба, дабрафениба и PDR001 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что эти агенты могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Субъекты должны избегать употребления грейпфрутов, севильских апельсинов или продуктов, содержащих сок каждого из них, в течение всего исследования и предпочтительно за 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов из-за потенциального взаимодействия CYP3A4 с исследуемыми препаратами. Разрешен апельсиновый сок.
• Критерий исключения
• Участники, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с траметинибом, дабрафенибом или PDR001.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не соответствуют требованиям, но после начала лечения их следует использовать с осторожностью. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку траметиниб, дабрафениб или PDR001 могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери траметинибом, дабрафенибом или PDR001, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает траметиниб, дабрафениб или PDR001.
• ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с траметинибом, дабрафенибом или PDR001. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Активное известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона (субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, не ожидается повторение при отсутствии внешнего триггера).
• Системная хроническая стероидная терапия (≥ 10 мг/день преднизолона или эквивалента) или любая иммуносупрессивная терапия за 7 дней до запланированной даты приема первой дозы исследуемого препарата. Разрешены местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические стероиды.
• Текущий пневмонит или интерстициальное заболевание легких.
• Пересадка органов в анамнезе, требующая применения иммунодепрессантов.
• Принимал исследуемый препарат ≤ 28 дней или ≤ 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней) до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче.
• Текущее использование запрещенного лекарства.
• Злокачественное заболевание, кроме того, которое лечится в этом исследовании. Исключения из этого исключения включают следующее: злокачественные новообразования, которые были вылечены излечимо и не рецидивировали в течение 2 лет до начала лечения в исследовании; полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи и любая полностью резецированная карцинома in situ.
• Активная инфекция, требующая системной антибактериальной терапии в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Субъекты с активной инфекцией гепатита В (HbsAg-положительные) будут исключены. Примечание. К участию допускаются субъекты с предшествующим гепатитом В (анти-HBc-положительные, HbsAg и HBV-DNA отрицательные).
• Субъекты с положительным тестом на рибонуклеиновую кислоту гепатита С (РНК ВГС) Примечание: Субъекты, у которых инфекция ВГС разрешилась спонтанно (положительные антитела к ВГС без определяемой РНК ВГС), или те, у которых был достигнут устойчивый вирусологический ответ после противовирусного лечения и отсутствует обнаруживаемая РНК ВГС ≥ 6 месяцев (при использовании схем без IFN) или ≥ 12 месяцев (при использовании схем на основе IFN) после прекращения противовирусного лечения.
• Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, препятствует участию субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности, соблюдения процедур клинического исследования или интерпретации результатов исследования.
• Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• Некорректируемые нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия), синдром удлиненного интервала QT или прием лекарственных средств, способных удлинять интервал QT.
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).

• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС) или центральной серозной ретинопатии, включая:

  • Наличие предрасполагающих факторов к ОВС или центральной серозной ретинопатии (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая артериальная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе); или же
  • Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска ОВС или центральной серозной ретинопатии, например:
  • Доказательства нового купирования диска зрительного нерва;
  • Доказательства новых дефектов поля зрения при автоматизированной периметрии;
  • Внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. при тонометрическом измерении.

• Нарушение сердечной деятельности или сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • История или текущий диагноз сердечного заболевания, указывающего на значительный риск безопасности для субъектов, участвующих в исследовании, например, неконтролируемое или серьезное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

    • Недавний (в течение последних 6 месяцев) инфаркт миокарда (ИМ)
    • Нестабильная стенокардия (в течение последних 6 месяцев),
    • Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (ЗСН)
    • Клинически значимые (симптоматические) сердечные аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая атриовентрикулярная [AV] блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора).