Dabrafenib + Trametinib + PDR001 ved kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk kolorektal cancer og en dokumenteret BRAF V600E-mutation ved en CLIA-certificeret laboratorietest og skal være vildtype for KRAS og NRAS.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Patienter kan have modtaget tidligere kemoterapi, tidligere anti-EGFR-behandling, tidligere BRAF- eller MEK-hæmmer eller tidligere immunterapi (f. anti-PD1/PD-L1). Patienter vil også blive tilladt uden forudgående behandlinger. Hvis patienten har været behandlet tidligere, skal der være mindst 4 uger siden tidligere kemoterapi eller strålebehandling.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse
  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser --- ELLER

• kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.

  • PT/INR
  • Albumin > 2,5 g/dl
  • Patienter skal opfylde berettigelseskriterier på C1D1.
• LVEF > LLN af ECHO eller MUGA
• Virkningerne af trametinib, dabrafenib og PDR001 på det menneskelige foster under udvikling er ukendt. Af denne grund, og fordi disse midler kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af behandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Forsøgspersoner skal undgå indtagelse af grapefrugt, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder saften af ​​hver, under hele undersøgelsen og helst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin på grund af potentiel CYP3A4-interaktion med undersøgelsesmedicinen. Appelsinjuice er tilladt.
• Eksklusionskriterier
• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som trametinib, dabrafenib eller PDR001.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede, men efter behandling skal de anvendes med forsigtighed. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes skrivebordsreference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi trametinib, dabrafenib eller PDR001 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med trametinib, bør dabrafenib eller PDR001 amning seponeres, hvis moderen behandles med trametinib, dabrafenib eller PDR001.
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med trametinib, dabrafenib eller PDR001. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Aktiv kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom (personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke kræver systemisk behandling forventes at gentage sig i mangel af en ekstern trigger, tillades tilmelding).
• Systemisk kronisk steroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller enhver immunsuppressiv terapi 7 dage før den planlagte dato for første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Aktuelle, inhalerede, nasale og oftalmiske steroider er tilladt.
• Aktuel pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv medicin.
• Taget et forsøgslægemiddel ≤ 28 dage eller ≤ 5 halveringstider (minimum 14 dage) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er kortest.
• Nuværende brug af en forbudt medicin.
• Ondartet sygdom, bortset fra den, der behandles i denne undersøgelse. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter følgende: maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 2 år før undersøgelsesbehandlingen; fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft og ethvert fuldstændigt resekeret carcinom in situ.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling.
• Personer med aktiv hepatitis B-infektion (HbsAg-positiv) vil blive udelukket. Bemærk: Forsøgspersoner med antecedent af hepatitis B (anti-HBc-positiv, HbsAg og HBV-DNA-negativ) er kvalificerede.
• Forsøgspersoner med positiv test for hepatitis C ribonukleinsyre (HCV RNA) Bemærk: Forsøgspersoner, hvor HCV-infektion forsvandt spontant (positive HCV-antistoffer uden påviselig HCV-RNA) eller dem, der opnåede et vedvarende virologisk respons efter antiviral behandling og viser fravær af påviselig HCV-RNA ≥ 6 måneder (ved brug af IFN-fri regimer) eller ≥ 12 måneder (ved brug af IFN-baserede regimer) efter ophør af antiviral behandling er berettiget.
• Enhver medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forhindre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer, overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer eller fortolkning af undersøgelsesresultater.
• Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Ukorrigerbare elektrolytabnormiteter (f.eks. hypokaliæmi, hypomagnesæmi, hypocalcæmi), langt QT-syndrom eller indtagelse af lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO).

• En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati, herunder:

  • Tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller central serøs retinopati (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); eller
  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller central serøs retinopati såsom:
  • Beviser for ny optisk cupping;
  • Bevis på nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri;
  • Intraokulært tryk >21 mmHg målt ved tonometri.

• Hjerte- eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Anamnese eller aktuel diagnose af hjertesygdom, der indikerer signifikant risiko for sikkerhed for forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, såsom ukontrolleret eller signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

    • Nylig (inden for de sidste 6 måneder) myokardieinfarkt (MI)
    • Ustabil angina (inden for de sidste 6 måneder),
    • Ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (CHF)
    • Klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant anden eller tredje grads atrioventrikulær [AV] blok uden pacemaker).