Dabrafenib + Trametinib + PDR001 en cáncer colorrectal

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente y una mutación BRAF V600E documentada mediante una prueba de laboratorio certificada por CLIA y deben ser de tipo salvaje para KRAS y NRAS.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia previa, terapia anti-EGFR previa, inhibidor de BRAF o MEK previo, o inmunoterapia previa (p. anti-PD1/PD-L1). También se admitirán pacientes sin tratamientos previos. Si el paciente ha sido tratado en el pasado, debe haber pasado al menos 4 semanas desde la quimioterapia o radioterapia previa.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales --- O

• aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

  • TP/INR
  • Albúmina > 2,5 g/dl
  • Los pacientes deben cumplir con los criterios de elegibilidad en C1D1.
• FEVI > LLN por ECHO o MUGA
• Se desconocen los efectos de trametinib, dabrafenib y PDR001 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que estos agentes pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de finalizar el tratamiento.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los sujetos deben evitar el consumo de toronjas, naranjas de Sevilla o productos que contengan el jugo de cada uno durante todo el estudio y preferiblemente 7 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio, debido a la posible interacción de CYP3A4 con los medicamentos del estudio. Se permite el jugo de naranja.
• Criterio de exclusión
• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de trametinib, dabrafenib o PDR001.
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 no son elegibles, pero una vez iniciado el tratamiento, debe usarse con precaución. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque trametinib, dabrafenib o PDR001 tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con trametinib, dabrafenib o PDR001, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con trametinib, dabrafenib o PDR001.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con trametinib, dabrafenib o PDR001. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que se repita en ausencia de un disparador externo se les permite inscribirse).
• Terapia sistémica crónica con esteroides (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier terapia inmunosupresora 7 días antes de la fecha planificada para la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos.
• Neumonitis actual o enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes de trasplante de órganos que requieran el uso de medicación inmunosupresora.
• Tomado un fármaco en investigación ≤ 28 días o ≤ 5 semividas (mínimo 14 días) antes del inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más breve.
• Uso actual de un medicamento prohibido.
• Enfermedad maligna, distinta de la que se trata en este estudio. Las excepciones a esta exclusión incluyen las siguientes: neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido en los 2 años anteriores al tratamiento del estudio; cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados y cualquier carcinoma in situ completamente resecado.
• Infección activa que requiere terapia con antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Se excluirán los sujetos con infección activa por Hepatitis B (HbsAg positivo). Nota: Son elegibles sujetos con antecedente de Hepatitis B (anti-HBc positivo, HbsAg y HBV-DNA negativo).
• Sujetos con prueba positiva para el ácido ribonucleico de la hepatitis C (ARN del VHC) Nota: Sujetos en quienes la infección por el VHC se resolvió espontáneamente (anticuerpos VHC positivos sin ARN del VHC detectable) o aquellos que lograron una respuesta virológica sostenida después del tratamiento antiviral y muestran ausencia de ARN del VHC detectable Son elegibles ≥ 6 meses (con el uso de regímenes sin IFN) o ≥ 12 meses (con el uso de regímenes basados ​​en IFN) después de la interrupción del tratamiento antiviral.
• Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, impida la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad, cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico o interpretación de los resultados del estudio.
• Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Anomalías electrolíticas no corregibles (p. ej., hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome de QT largo o tomar medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).

• Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central, que incluye:

  • Presencia de factores predisponentes a OVR o retinopatía serosa central (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); o
  • Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftálmico que se considera un factor de riesgo de OVR o retinopatía serosa central, como:
  • Evidencia de nuevas ventosas en el disco óptico;
  • Evidencia de nuevos defectos del campo visual en perimetría automatizada;
  • Presión intraocular >21 mmHg medida por tonometría.

• Anormalidad cardiaca o de repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad cardíaca que indique un riesgo significativo para la seguridad de los sujetos que participan en el estudio, como una enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluida cualquiera de las siguientes:

    • Infarto de miocardio (IM) reciente (en los últimos 6 meses)
    • Angina inestable (en los últimos 6 meses),
    • Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (CHF)
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (p. ej., taquicardia ventricular sostenida y bloqueo auriculoventricular [AV] clínicamente significativo de segundo o tercer grado sin marcapasos).