Интенсивное лечение даратумумабом новых пациентов с ММ, соответствующих критериям CTD-Dara Induction, а затем Dara Consolidation (MAXDARA)

Множественная миелома (ММ) — молекулярно-гетерогенное заболевание с высокой степенью геномной нестабильности. Несмотря на улучшение бессобытийной выживаемости и общей выживаемости с использованием аутологичной трансплантации стволовых клеток и новых препаратов, ММ остается неизлечимым заболеванием (1,2). Наилучший протокол индукции для подходящих пациентов не был установлен. Комбинация из трех препаратов продемонстрировала лучшие результаты, чем комбинация из двух препаратов. Тем не менее, до сих пор комбинация четырех препаратов не давала преимуществ по сравнению с тремя препаратами. Одним из протоколов трех препаратов, изученных в качестве индукции, была схема CTD (циклофосфамид + талидомид + дексаметазон) (3). Это протокол индукции, обычно используемый в Бразилии, широко доступный в бразильской системе общественного здравоохранения. Несколько новых молекул были разработаны в попытке улучшить лечение. Одним из таких новых методов лечения является анти-CD38 (даратумумаб). Эта потенциальная мишень присутствует на плазматических клетках. CD38 представляет собой трансмембранный гликопротеин, сочетающий в себе несколько функций, включая адгезивную, рецепторную и ферментативную функции. (4-6) Экспрессия CD38 тонко регулируется во время онтогенеза В-клеток и экспрессируется клетками-предшественниками и гемопоэтическими клетками на ранних стадиях с потерей во время созревания и повторно экспрессируется только во время клеточной активации. (4) Информация, полученная из тканевого распределения и новаторского опыта in vitro, указывает на то, что очень ранние предшественники гемопоэтических стволовых клеток не экспрессируют CD38 (7). Несмотря на описание CD38 на клетках-предшественниках, до настоящего времени в исследованиях не наблюдалось миелосупрессивного эффекта. Помимо иммунных клеток, молекула CD38 также была обнаружена в головном мозге, ацинарных клетках поджелудочной железы, гладких мышцах и остеокластах, хотя экспрессия в этих тканях происходит в цитозоле или ядре, а не в клеточной мембране. (8). Даратумумаб продемонстрировал сильный сигнал в доклиническом моделировании с широким спектром убивающей активности за счет комплемент-опосредованной цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) и ADC-фагоцитоза. (9) Даратумумаб впервые прошел клиническую оценку в исследовании I фазы с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (10). В комбинации с другими агентами (леналидомид + дексаметазон) предварительный анализ с участием 20 пациентов показал, что частота частичного ответа или выше составила 75%, при этом у 3 пациентов был достигнут полный ответ, а у 6 пациентов — очень хороший частичный ответ (VGPR). Наиболее частыми побочными реакциями были явления, связанные с инфузией (IRE), такие как лихорадка, кашель, тошнота, головокружение и бронхоспазм. В общей сложности 9% произошло во время предварительного введения и 26% во время первой полной инфузии с постепенным снижением при последующих инфузиях. Начало IRE было в течение 3-4 часов после инфузии. Профилактически вводили стероиды для снижения частоты IRE (до максимальной дозы, эквивалентной 27 мг дексаметазона в неделю). Было зарегистрировано шесть серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с даратумумабом. Нежелательные явления, связанные с лечением, включали анемию, тромбоцитопению и инфузионные реакции. Все пациенты выздоровели от СНЯ на фоне лечения, и максимальная переносимая доза еще не была достигнута. Было отмечено дозозависимое снижение количества NK-клеток в периферической крови с полным восстановлением после лечения (11). Даратумумаб обладает новым механизмом действия, который приводит к повышенной активности в сочетании с существующими стандартами лечения, включая новые препараты первого поколения, такие как талидомид, а также другие терапевтические средства. Значительный ответ наблюдался в когорте пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ММ, ранее получавших интенсивное лечение. (12) Однако для того, чтобы использовать весь потенциал антимиеломного эффекта даратумумаба, жизненно важное значение будет иметь определение синергетических комбинаций лекарственных средств, нацеленных на различные механизмы преодоления лекарственной устойчивости. Потенциальная роль цитотоксичности, индуцированной анти-CD38-антителом, и активация эффекторных клеток иммуномодулирующими препаратами может сделать это очень привлекательной комбинированной терапией против миеломы. Талидомид, пероральный иммуномодулирующий препарат (IMID), произвел революцию в клиническом ведении пациентов с ММ с частотой ответа 30% при рецидиве (отдельно) и более высокими показателями при первой линии и при рецидиве в комбинации (50-65%). Механизм действия талидомида на клетки миеломы остается под вопросом. Было обнаружено, что талидомид сильно ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и ангиогенез.

Талидомид оказывает прямое цитотоксическое действие на линии клеток миеломы. В дополнение к своему прямому эффекту IMID, по-видимому, модулируют микроокружение костного мозга. Они могут ингибировать повышающую регуляцию IL-6, продукцию фактора некроза-α и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Оказывает прямое действие на Т-лимфоциты, стимулируя пролиферацию цитотоксических Т-клеток и индуцируя секрецию интерферона-γ и ИЛ-2. Авторы отметили, что, поскольку талидомид не проявляет гематологической токсичности, его можно использовать на ранней стадии заболевания, когда количество тромбоцитов низкое. Талидомид и iMID использовались в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами с известной и исследуемой активностью при миеломе в нескольких клинических испытаниях. Исследования in vitro предполагают синергизм между этими агентами и дексаметазоном. Использование комбинации лечения с моноклональными антителами в сочетании с иммуномодулятором (в комбинации из четырех препаратов) может привести к улучшению показателей ответа и выживаемости, что отражается на лучшем свободном интервале времени. Еще одним интересным моментом является использование даратумумаба, усиленное во время консолидации и поддерживающей терапии.

Это исследование будет представлять собой новый вариант лечения комбинацией моноклональных антител против CD38 (Даратумумаб) в качестве схемы индукции с протоколом CTD (комбинация четырех препаратов). И он используется в качестве консолидации и поддержания, чтобы дать лучший иммуномодулирующий ответ и увеличить выживаемость и контроль над болезнями.