Daratumumab intenzív kezelés a jogosult MM új betegeknél CTD-Dara indukció, majd Dara konszolidációja (MAXDARA)

A myeloma multiplex (MM) egy molekulárisan heterogén betegség, amely nagyfokú genomi instabilitást mutat. Az eseménymentes túlélés és az általános túlélés javulása ellenére az autológ őssejt-transzplantáció és az új szerek alkalmazása révén az MM továbbra is gyógyíthatatlan betegség (1, 2). A megfelelő betegek számára a legjobb indukciós protokollt nem állapították meg. Három gyógyszer kombinációja jobb eredményeket mutatott, mint két gyógyszer kombinációja. Mindazonáltal eddig négy gyógyszer kombinációja nem bizonyult eredménynek három gyógyszerrel szemben. Az indukcióként vizsgált három gyógyszerprotokoll egyike a CTD séma (ciklofoszfamid+talidomid+dexametazon) volt (3). Ez egy Brazíliában általánosan használt indukciós protokoll, amely nagyrészt a brazil közegészségügyi rendszerben érhető el. Számos új molekulát fejlesztettek ki a kezelés javítása érdekében. Az egyik ilyen új kezelés az anti-CD38 (Daratumumab). Ez a potenciális célpont jelen van a plazmasejteken. A CD38 egy transzmembrán glikoprotein, amelyet számos funkció, köztük adhézió, receptor és enzimatikus funkció kombinálásával ismernek fel. (4-6) A CD38 expressziója finoman szabályozott a B-sejtek ontogenezise során, és a progenitorok és a korai stádiumú hematopoietikus sejtek expresszálják az érés során elvesztéssel, és csak a sejtaktiváció során expresszálódnak újra.(4) A szöveti eloszlásból és az in vitro úttörő tapasztalatokból származó információk azt mutatják, hogy a vérképző őssejtek nagyon korai prekurzorai nem expresszálják a CD38-at.(7) A CD38 progenitor sejteken történő leírása ellenére az eddigi vizsgálatok során nem figyeltek meg mieloszuppresszív hatást. Az immunsejteken kívül a CD38 molekulát az agyban, a hasnyálmirigy acinus sejtjeiben, a simaizomban és az oszteoklasztokban is megtalálták, bár ezekben a szövetekben a sejtmembrán helyett a citoszolban vagy a sejtmagban expresszálódnak. (8). A daratumumab erős szignált mutatott a preklinikai modellezésben széles spektrumú ölőaktivitással a komplement-mediált citotoxicitás (CDC), az antitest-függő sejt-mediált citotoxicitás (ADCC) és az ADC fagocitózis révén. (9) A daratumumabot először klinikailag értékelték egy I. fázisú vizsgálatban, amelyben relapszusos/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek vettek részt (10). Más szerekkel kombinálva (lenalidomid + dexametazon) 20 beteg bevonásával végzett előzetes analízis során a részleges válasz aránya 75% volt, 3 beteg ért el teljes választ, 6 beteg pedig nagyon jó részleges választ (VGPR). A leggyakoribb mellékhatások az infúzióval kapcsolatos események (IRE) voltak, mint például láz, köhögés, hányinger, szédülés és hörgőgörcs. Összesen 9% fordult elő az adagolás előtt, 26% pedig az első teljes infúzió alatt, a következő infúzióknál fokozatosan csökkent. Az IRE-k az infúzió után 3-4 órán belül jelentkeztek. Profilaktikus szteroidokat adtak be az IRE-k előfordulásának csökkentésére (legfeljebb heti 27 mg dexametazon dózis egyenértékig). Hat súlyos nemkívánatos esemény (SAE) volt a daratumumabbal kapcsolatban. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események közé tartozott az anaemia, thrombocytopenia és az infúziós reakciók. A kezelés hatására minden beteg felépült a SAE-ből, és a maximálisan tolerálható dózist még nem érték el. A perifériás vérben lévő NK-sejtek dózisfüggő csökkenése figyelhető meg, és a kezelés után teljes gyógyulás következett be (11). A daratumumab új hatásmechanizmussal rendelkezik, amely fokozott aktivitást eredményez a meglévő gondozási standardokkal kombinálva, beleértve az első generációs új szereket, például a talidomidot, valamint más terápiás szereket. Jelentős válaszokat figyeltek meg erősen előkezelt, kiújult/refrakter MM-ben szenvedő betegek egy csoportjában. (12) A daratumumab myelomaellenes hatásában rejlő lehetőségek teljes kihasználása érdekében azonban létfontosságú lesz olyan szinergikus gyógyszerkombinációk azonosítása, amelyek különböző mechanizmusokat céloznak meg a gyógyszerrezisztencia leküzdésére. Az anti-CD38 antitest által kiváltott citotoxicitás és az effektor sejtek immunmoduláló gyógyszerekkel történő aktiválása miatt ez egy nagyon vonzó antimyeloma kombinációs terápia lehet. A talidomid, egy orális immunmoduláló gyógyszer (IMID), forradalmasította az MM-ben szenvedő betegek klinikai kezelését, 30%-os válaszaránnyal a relapszus esetén (egyedül), és magasabb arányban az első vonalban és a relapszusban kombinációban (50-65%). A talidomid hatásmechanizmusa mielóma sejtekben továbbra is vizsgálat alatt áll. Azt találták, hogy a talidomid hatékonyan gátolja az endothelsejtek proliferációját és az angiogenezist.

A talidomid közvetlen citotoxikus hatással van a mielóma sejtvonalakra. Úgy tűnik, hogy közvetlen hatásuk mellett az IMID-k modulálják a csontvelő mikrokörnyezetét. Gátolhatják az IL-6, a nekróz faktor-α termelődését és a vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF) fokozását. Közvetlen hatással van a T-limfocitákra, serkenti a citotoxikus T-sejtek proliferációját, valamint indukálja a γ-interferon és az IL-2 szekrécióját. A szerzők megemlítették, hogy mivel a talidomid nem mutat hematológiai toxicitást, alacsony vérlemezkeszám esetén alkalmazható betegség megelőzésére. A talidomidot és az iMID-eket számos klinikai vizsgálatban alkalmazták más kemoterápiás szerekkel kombinálva, amelyek ismert és vizsgált hatásúak mielómában. In vitro vizsgálatok szinergiára utaltak ezen szerek és a dexametazon között. Az immunmodulátorral társított monoklonális antitesttel végzett kezelési kombináció (négy gyógyszer kombinációban) a válaszadási arány és a túlélés javulásához vezethet, ami jobb szabad időintervallumot tükröz. Egy másik érdekesség a Daratumumab alkalmazása a konszolidáció és a karbantartás során.

Ez a vizsgálat egy új kezelési lehetőséget jelent az anti-CD38 monoklonális antitest (Daratumumab) kombinációjával, mint indukciós sémával CTD protokollal (négy gyógyszer kombinációja). És konszolidációként és karbantartásként használják, hogy jobb immunmoduláló választ adjon, és meghosszabbítja a túlélést és a betegségek elleni védekezést.