Daratumumab intensifierad behandling för kvalificerade MM nya patienter CTD-Dara induktion, följt av Dara Consolidation (MAXDARA)

Multipelt myelom (MM) är en molekylärt heterogen sjukdom med en hög grad av genomisk instabilitet. Trots förbättringar i händelsefri överlevnad och total överlevnad med användning av autolog stamcellstransplantation och nya medel, förblir MM en obotlig sjukdom (1,2). Det bästa induktionsprotokollet för kvalificerade patienter fastställdes inte. Kombination av tre läkemedel visade bättre resultat än två läkemedelskombinationer. Ändå har fyra läkemedelskombinationer hittills inte visat vinst mot tre läkemedel. Ett av de tre läkemedelsprotokollet som studerats som induktion var CTD-schema (cyklofosfamid+talidomid+dexametason) (3). Detta är ett induktionsprotokoll som vanligtvis används i Brasilien, med till stor del tillgång i det brasilianska folkhälsosystemet. Flera nya molekyler har utvecklats i ett försök att förbättra behandlingen. En av dessa nya behandlingar är en anti-CD38 (Daratumumab). Detta potentiella mål finns på plasmaceller. CD38 är ett transmembranglykoprotein som känns igen genom att kombinera flera funktioner inklusive adhesion, receptor och enzymatisk funktion. (4-6) Uttrycket av CD38 är finreglerat under ontogenes av B-celler och uttrycks av stamceller och hematopoetiska celler i tidiga stadier med förlust under mognad och endast återuttrycks under cellulär aktivering.(4) Med informationen som härrör från vävnadsdistribution och från pionjärerfarenhet in vitro indikerar att mycket tidiga prekursorer till de hematopoetiska stamcellerna inte uttrycker CD38.(7) Trots beskrivningen av CD38 på progenitorceller, observerades ingen myelosuppressiv effekt i studier hittills. Förutom immunceller har molekylen CD38 också hittats i hjärnan, pankreatiska acinära celler, glatt muskulatur och osteoklaster även om uttrycket i dessa vävnader sker i cytosolen eller kärnan snarare än cellmembranet. (8). Daratumumab har visat en stark signal i preklinisk modellering med brett spektrum avdödande aktivitet genom komplementmedierad cytotoxicitet (CDC), antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) och ADC-fagocytos. (9) Daratumumab utvärderades först kliniskt i en fas I-studie som involverade patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom (10). I kombination med andra medel (lenalidomid + dexametason) preliminär analys som involverade 20 patienter, var andelen partiell respons eller bättre 75 % med 3 patienter som uppnådde fullständigt svar och 6 patienter ett mycket bra partiellt svar (VGPR). De vanligaste biverkningarna var infusionsrelaterade händelser (IRE) såsom feber, hosta, illamående, yrsel och bronkospasm. Totalt 9 % inträffade under fördosering och 26 % under den första fullständiga infusionen med en gradvis minskning med efterföljande infusioner. Början av IRE skedde inom 3-4 timmar efter infusion. Profylaktiska steroider administrerades för att minska förekomsten av IRE (upp till en maximal dosekvivalent på 27 mg dexametason per vecka). Det fanns sex allvarliga biverkningar (SAE) relaterade till daratumumab. Behandlingsrelaterade biverkningar inkluderade anemi, trombocytopeni och infusionsreaktioner. Alla patienter återhämtade sig från sina SAE med behandling och den maximala tolererade dosen har ännu inte uppnåtts. En dosberoende minskning av NK-celler från perifert blod noterades, med full återhämtning efter behandling (11). Daratumumab har en ny verkningsmekanism som resulterar i ökad aktivitet i kombination med befintliga vårdstandarder, inklusive första generationens nya medel, såsom talidomid, såväl som andra läkemedel. Betydande svar har observerats i en kohort av hårt förbehandlade patienter med återfall/refraktär MM. (12) För att dra nytta av den fulla potentialen av daratumumabs antimyelomeffekt kommer det dock att vara avgörande att identifiera synergistiska läkemedelskombinationer som riktar in sig på olika mekanismer för att övervinna läkemedelsresistens. Den potentiella rollen av cytotoxicitet inducerad av anti-CD38-antikroppen och aktiveringen av effektorceller med de immunmodulerande läkemedlen kan göra detta till en mycket attraktiv antimyelomkombinationsterapi. Talidomid, ett oralt immunmodulerande läkemedel (IMID), har revolutionerat den kliniska behandlingen av patienter med MM med svarsfrekvenser på 30 % vid återfall (enbart) och högre frekvenser vid första linjen och vid återfall i kombinationer (50-65%). Verkningsmekanismen för talidomid i myelomceller är fortfarande under utredning. Talidomid visade sig kraftigt hämma proliferationen av endotelceller och angiogenes.

Talidomid har direkta cytotoxiska effekter på myelomcelllinjer. Förutom sin direkta effekt verkar IMID:er modulera benmärgens mikromiljö. De kan hämma uppregleringen av IL-6, produktion av nekrosfaktor-a och vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF). Det har en direkt effekt på T-lymfocyterna som stimulerar cytotoxisk T-cellsproliferation och induktion av utsöndring av interferon y och IL-2. Författarna nämnde att eftersom talidomid inte uppvisar hematologisk toxicitet kan det användas i förväg vid sjukdom när trombocytantalet är lågt. Talidomid och iMID har använts i kombination med andra kemoterapeutiska medel med känd och undersökningsaktivitet vid myelom i flera kliniska prövningar. In vitro-studier har föreslagit synergi mellan dessa medel och dexametason. Användningen av en behandlingskombination med monoklonal antikropp associerad med immunmodulator (i en kombination av fyra läkemedel) kan leda till en förbättring i svarsfrekvens och i överlevnad, reflekterar ett bättre fritidsintervall. En annan intressant punkt är användningen av Daratumumab intensifierad under konsolidering och underhåll.

Denna studie kommer att representera ett nytt alternativ för behandling med en kombination av anti-CD38 monoklonal antikropp (Daratumumab) som induktionsregim med CTD-protokoll (fyra läkemedelskombinationer). Och det används som konsolidering och underhåll för att ge bättre immunmodulerande svar och utökad överlevnad och sjukdomskontroll.