Иммунотерапия при местнораспространенном раке прямой кишки (AVANA)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие на процедуры исследования.
• Гистологически подтвержденный диагноз аденокарциномы прямой кишки

• Местно-распространенное, операбельное заболевание, определяемое наличием хотя бы одного из следующих признаков:

  • cN+ (при определении клинически положительного лимфатического узла любой узел ≥ 1 см)
  • КТ4
  • cT3 высокого риска (в соответствии с критериями магнитно-резонансной томографии [МРТ]): опухоль распространяется в пределах 1 мм от мезоректальной фасции или за ее пределы (т. е. периферический лучевой край находится под угрозой или вовлекается); нижняя треть (≤ 6 см от анального края); опухоль, распространяющаяся на 5 мм и более в периректальный жир
• Дистальный край опухоли на расстоянии < 12 см от анального края
• Отсутствие признаков метастатического заболевания по данным компьютерной томографии (КТ) грудной клетки и брюшной полости и сканирования всего тела ФДГ-ПЭТ/КТ
• Опухоль должна поддаваться лечебной резекции (лечебная резекция может включать экзентерацию таза)
• Отсутствие в анамнезе инвазивного рака прямой кишки, независимо от безрецидивного периода
• Отсутствие других видов рака прямой кишки (например, саркомы, лимфомы, карциноида, плоскоклеточного рака или клоакогенной карциномы) или синхронного рака толстой кишки
• Нет четких указаний на поражение боковых стенок таза при визуализации
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 5 лет (исключая диагноз рака)
• Кроветворная: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3; количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3; уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл
• Печень: общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); щелочная фосфатаза ≤ 2 раз выше ВГН; АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше ВГН [Примечание: *Если АСТ>ВГН, серологическое исследование на гепатиты В и С должно быть отрицательным]
• Почечный: клиренс креатинина ¬≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения); отсутствие почечной недостаточности, препятствующей проведению исследуемого лечения или последующему наблюдению
• Доступные образцы опухоли на исходном уровне (архивная биопсия) и после химиолучевой терапии + авелумаб
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать адекватные средства контрацепции, как указано в разделе 5.5 «Контрацепция», начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 180 дней после последней дозы лечения. Примечание. Воздержание допустимо, если это обычное явление. образ жизни и предпочтительная контрацепция для субъекта
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность по крови или моче при исходном посещении.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в Разделе 5.5 «Контрацепция», на протяжении всего исследования, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 180 дней после последней дозы лечения. приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для субъекта
• Воля и способность соблюдать протокол.

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия любым антителом или лекарственным средством, нацеленным на корегуляторные белки Т-клеток, или иммунодепрессантами.
• Предыдущая РТ таза
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала лечения: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нарушение мозгового кровообращения/инсульт, транзиторная ишемическая атака тяжелая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или симптоматическая легочная эмболия
• Неконтролируемая коагулопатия
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Активный туберкулез
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный)
• Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Беременные женщины-пациенты, кормящие женщины-пациенты и пациенты-мужчины, способные стать отцами, и пациентки детородного возраста, которые не желают или не могут использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции, как указано в протоколе, на время исследования.
• нарушение целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта или синдром мальабсорбции; иммунный колит; активное воспалительное заболевание кишечника (т. е. пациенты, нуждающиеся в текущем медицинском вмешательстве или имеющие симптомы)
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением рака прямой кишки), включая инвазивный рак толстой кишки, имеют право на участие при условии, что у них не было признаков заболевания в течение ≥ 5 лет, и их врач считает, что у них низкий риск рецидива.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением эффективно леченного плоскоклеточного или базальноклеточного рака кожи, меланомы in situ, карциномы in situ шейки матки или карциномы in situ толстой или прямой кишки
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в это исследование.
• Любые сопутствующие препараты, противопоказанные для использования с пробными препаратами в соответствии с информацией о продукте фармацевтических компаний.
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность или без него на исходном уровне. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться неспособными к деторождению. Сексуально активные мужчины и женщины (детородного возраста), не желающие использовать противозачаточные средства во время исследования и в течение 180 дней после последнего пробного лечения.