Inmunoterapia en cáncer de recto localmente avanzado (AVANA)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio.
• Diagnóstico histológicamente probado de adenocarcinoma rectal

• Enfermedad resecable localmente avanzada definida por la presencia de al menos una de las siguientes características:

  • cN+ (siendo la definición de un ganglio linfático clínicamente positivo cualquier ganglio ≥ 1 cm)
  • cT4
  • cT3 de alto riesgo (según los criterios de imágenes por resonancia magnética [MRI]): tumor que se extiende dentro de 1 mm o más allá de la fascia mesorrectal (es decir, margen radial circunferencial amenazado o comprometido); tercio inferior (≤ 6 cm del borde anal); tumor que se extiende 5 mm o más en la grasa perirrectal
• Margen tumoral distal a < 12 cm del borde anal
• No hay evidencia de enfermedad metastásica por tomografía computarizada (CT) de tórax y abdomen y FDG-PET/CT de cuerpo entero
• El tumor debe ser susceptible de resección curativa (la resección curativa puede incluir exenteración pélvica)
• Sin antecedentes de malignidad rectal invasiva, independientemente del intervalo libre de enfermedad
• Ningún otro cáncer de recto (es decir, sarcoma, linfoma, carcinoide, carcinoma de células escamosas o carcinoma cloacogénico) o cáncer de colon sincrónico
• Sin indicación clara de afectación de las paredes laterales pélvicas mediante imágenes
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0-1
• Esperanza de vida de al menos 5 años (excluyendo el diagnóstico de cáncer)
• Hematopoyético: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3; recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3; nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN); fosfatasa alcalina ≤ 2 veces ULN; AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN [Nota: *Si AST>LSN, las pruebas serológicas para hepatitis B y C deben ser negativas]
• Renal: aclaramiento de creatinina ¬≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local); ninguna enfermedad renal que impida el tratamiento del estudio o el seguimiento
• Muestras tumorales disponibles al inicio (biopsia de archivo) y después de quimiorradioterapia + avelumab
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados, como se describe en la Sección 5.5: Anticonceptivos, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento. Nota: la abstinencia es aceptable si es lo habitual. estilo de vida y método anticonceptivo preferido para el sujeto
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre u orina negativa en la visita inicial.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 5.5 - Anticoncepción, durante el curso del estudio, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento. Nota: la abstinencia es obligatoria. aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con cualquier anticuerpo o fármaco dirigido a proteínas correguladoras de células T o agentes inmunosupresores
• RT pélvica previa
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor
• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses previos al inicio del tratamiento: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio , arritmia cardíaca grave que requiere medicación o embolia pulmonar sintomática
• coagulopatía no controlada
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. Inyección de esteroides intranasales, inhalados, tópicos o esteroides locales (p. inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Tuberculosis activa
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
• Pacientes femeninas embarazadas, pacientes femeninas lactantes y pacientes masculinos capaces de engendrar hijos y pacientes femeninas en edad fértil que no desean o no pueden usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en el protocolo durante la duración del estudio.
• Falta de integridad del tracto gastrointestinal superior o síndrome de malabsorción; colitis inmune; enfermedad inflamatoria intestinal activa (es decir, pacientes que requieren intervenciones médicas actuales o que son sintomáticos)
• Los pacientes con neoplasias malignas previas (con la excepción del cáncer de recto), incluido el cáncer de colon invasivo, son elegibles siempre que hayan estado libres de la enfermedad durante ≥ 5 años y su médico considere que tienen bajo riesgo de recurrencia.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años con la excepción de cáncer de piel de células escamosas o de células basales tratado de manera efectiva, melanoma in situ, carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de colon o recto
• Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas incluyendo neumonitis inmune, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas incluyendo reciente (en el último año) o ideación o comportamiento suicida activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio
• Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo de acuerdo con la información del producto de las compañías farmacéuticas.
• Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin ella al inicio del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles. Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos durante el estudio y hasta 180 días después del último tratamiento de prueba.