Immuntherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (AVANA)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung zu Studienverfahren.
• Histologisch gesicherte Diagnose eines rektalen Adenokarzinoms

• Lokal fortgeschrittene, resektable Erkrankung, definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Merkmale:

  • cN+ (wobei die Definition eines klinisch positiven Lymphknotens jeder Knoten ≥ 1 cm ist)
  • cT4
  • Hochrisiko-cT3 (gemäß den Kriterien der Magnetresonanztomographie [MRT]): Tumor, der sich bis auf 1 mm von oder über die mesorektale Faszie hinaus erstreckt (dh Umfangsradiusrand bedroht oder betroffen); unteres Drittel (≤ 6 cm vom Analrand); Tumor, der sich 5 mm oder mehr in das perirektale Fett ausdehnt
• Distaler Tumorrand bei < 12 cm vom Analrand
• Kein Hinweis auf eine metastatische Erkrankung durch Computertomographie (CT)-Scan von Brust und Abdomen und FDG-PET/CT-Scan des gesamten Körpers
• Der Tumor muss für eine kurative Resektion geeignet sein (eine kurative Resektion kann eine Exenteration des Beckens beinhalten)
• Keine Vorgeschichte eines invasiven rektalen Malignoms, unabhängig vom krankheitsfreien Intervall
• Keine anderen Rektumkarzinome (d. h. Sarkom, Lymphom, Karzinoid, Plattenepithelkarzinom oder kloakogenes Karzinom) oder synchroner Dickdarmkrebs
• Bildgebend kein eindeutiger Hinweis auf Beteiligung der Beckenseitenwände
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1
• Lebenserwartung von mindestens 5 Jahren (ohne Krebsdiagnose)
• Hämatopoetisch: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3; Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3; Hämoglobinspiegel ≥ 9 g/dl
• Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); alkalische Phosphatase ≤ 2 mal ULN; AST und ALT ≤ 2,5 mal ULN [Anmerkung: *Wenn AST > ULN, muss serologischer Test auf Hepatitis B und C negativ sein]
• Renal: Kreatinin-Clearance ¬≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode); keine Nierenerkrankung, die eine Studienbehandlung oder Nachbeobachtung ausschließen würde
• Verfügbare Tumorproben zu Studienbeginn (Archivbiopsie) und nach Radiochemotherapie + Avelumab
• Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütung anzuwenden, wie in Abschnitt 5.5 – Verhütung beschrieben, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Behandlung. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies üblich ist Lebensstil und bevorzugte Verhütung für die Testperson
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Baseline-Besuch einen negativen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie, bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.5 – Verhütung beschrieben. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für die Testperson ist
• Wille und Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit Antikörpern oder Arzneimitteln, die auf koregulatorische T-Zell-Proteine ​​abzielen, oder Immunsuppressiva
• Vorherige Becken-RT
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet
• Eines der folgenden in den 6 Monaten vor Behandlungsbeginn: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association-Klassifikation Klasse II), zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke , schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen oder symptomatische Lungenembolie
• Unkontrollierte Koagulopathie
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Injektion von Steroiden (z. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Aktive Tuberkulose
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS)
• Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
• Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
• Schwangere Patientinnen, stillende Patientinnen und männliche Patienten, die Kinder zeugen können, und Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, 2 hochwirksame Verhütungsmethoden gemäß dem Protokoll für die Dauer der Studie anzuwenden
• Fehlende Integrität des oberen Gastrointestinaltrakts oder Malabsorptionssyndrom; Immunkolitis; aktive entzündliche Darmerkrankung (d. h. Patienten, die aktuelle medizinische Eingriffe benötigen oder die symptomatisch sind)
• Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (mit Ausnahme von Rektumkarzinom), einschließlich invasivem Dickdarmkrebs, sind förderfähig, sofern sie seit ≥ 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Einschätzung ihres Arztes ein geringes Rezidivrisiko aufweisen
• Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von wirksam behandeltem Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs, Melanom in situ, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Carcinoma in situ des Dickdarms oder Rektums
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
• Alle Begleitmedikamente, die gemäß den Produktinformationen der pharmazeutischen Unternehmen für die Verwendung mit den Studienmedikamenten kontraindiziert sind.
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter mit entweder einem positiven oder keinem Schwangerschaftstest zu Studienbeginn. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. Sexuell aktive Männer und Frauen (im gebärfähigen Alter), die während der Studie und bis 180 Tage nach der letzten Studienbehandlung nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu praktizieren.