Immunterapi ved lokalt avanceret endetarmskræft (AVANA)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesprocedurer.
• Histologisk dokumenteret diagnose af rektal adenokarcinom

• Lokalt fremskreden, resektabel sygdom defineret ved tilstedeværelsen af ​​mindst et af følgende træk:

  • cN+ (hvor definitionen af ​​en klinisk positiv lymfeknude er en hvilken som helst knude ≥ 1 cm)
  • cT4
  • højrisiko cT3 (ifølge magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]-kriterier): tumor, der strækker sig til inden for 1 mm fra eller ud over den mesorektale fascia (dvs. periferisk radial margin truet eller involveret); nederste tredjedel (≤ 6 cm fra analkanten); tumor, der strækker sig 5 mm eller mere ind i perirektalt fedt
• Distal tumormargin < 12 cm fra analkanten
• Ingen tegn på metastatisk sygdom ved computertomografi (CT) scanning af bryst og mave og hele kroppen FDG-PET/CT scanning
• Tumor skal være modtagelig for kurativ resektion (kurativ resektion kan omfatte bækkeneksenteration)
• Ingen historie med invasiv rektal malignitet, uanset sygdomsfrit interval
• Ingen andre rektalcancer (dvs. sarkom, lymfom, carcinoid, planocellulært karcinom eller cloacogenic carcinom) eller synkron tyktarmskræft
• Ingen klar indikation af involvering af bækkenets sidevægge ved billeddannelse
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1
• Forventet levetid på mindst 5 år (eksklusive diagnose af kræft)
• Hæmatopoietisk: absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3; blodpladetal ≥ 100.000/mm3; hæmoglobinniveau ≥ 9 g/dL
• Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN); alkalisk phosphatase ≤ 2 gange ULN; AST og ALT ≤ 2,5 gange ULN [Bemærk: *Hvis AST>ULN, skal serologisk testning for hepatitis B og C være negativ]
• Nyre: kreatininclearance ¬≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode); ingen nyresygdom, der ville udelukke undersøgelsesbehandling eller opfølgning
• Tilgængelige tumorprøver ved baseline (arkivbiopsi) og efter kemoradioterapi + avelumab
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge passende prævention som beskrevet i afsnit 5.5 - Prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 180 dage efter den sidste dosis behandling. Bemærk: Afholdenhed er acceptabel, hvis dette er det sædvanlige. livsstil og foretrukken prævention til emnet
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blod- eller uringraviditetstest ved baseline-besøget
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som skitseret i afsnit 5.5 - Prævention, i løbet af undersøgelsen, der starter med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 180 dage efter den sidste dosis behandling. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for emnet
• Vilje og evne til at overholde protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med ethvert antistof eller lægemiddel rettet mod T-celle-koregulerende proteiner eller immunsuppressive midler
• Tidligere bækken RT
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
• Enhver af følgende i de 6 måneder før behandlingsstart: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II), cerebrovaskulær ulykke/slag, forbigående iskæmisk anfald , alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin eller symptomatisk lungeemboli
• Ukontrolleret koagulopati
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende: a. Intranasal, inhaleret, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation
• Aktiv tuberkolose
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
• Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
• Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Gravide kvindelige patienter, ammende kvindelige patienter og mandlige patienter, der er i stand til at blive far til børn og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder som beskrevet i protokollen under undersøgelsens varighed
• Mangel på integritet i den øvre mave-tarmkanal eller malabsorptionssyndrom; immun colitis; aktiv inflammatorisk tarmsygdom (dvs. patienter, der kræver aktuelle medicinske indgreb, eller som er symptomatiske)
• Patienter med tidligere maligniteter (med undtagelse af endetarmskræft), herunder invasiv tyktarmskræft, er berettigede, forudsat at de har været sygdomsfrie i ≥ 5 år og af deres læge vurderes at have lav risiko for tilbagefald
• Anden malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af effektivt behandlet pladecelle- eller basalcellehudkræft, melanom in situ, carcinom in situ i livmoderhalsen eller carcinom in situ i tyktarmen eller endetarmen
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Eventuelle samtidige lægemidler kontraindiceret til brug med forsøgslægemidlerne i henhold til lægemiddelvirksomhedernes produktinformation.
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder med enten positiv eller ingen graviditetstest ved baseline. Postmenopausale kvinder skal have været amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile. Seksuelt aktive mænd og kvinder (i den fødedygtige alder) er uvillige til at anvende prævention under undersøgelsen og indtil 180 dage efter den sidste forsøgsbehandling.