Исследование гемцитабина плюс наб-паклитаксел в комбинации с пегворгиалуронидазой альфа (PVHA; PEGPH20) и пембролизумабом в качестве передовой терапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы.

Критерии включения:

• В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет с нелеченым метастатическим гистологически подтвержденным диагнозом аденокарциномы протоков поджелудочной железы IV стадии.
• Участники мужского пола:

Участник мужского пола должен дать согласие на использование средств контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Женщины-участницы:

Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна и не кормит грудью, и при этом выполняется хотя бы одно из следующих условий: Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3.

WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

• Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование. Пациенты или их законные представители должны быть проинформированы о исследовательском характере данного исследования.
• Поддающееся измерению заболевание при компьютерной томографии (КТ) и/или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Готовность пройти предварительную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного, за исключением пациентов с 15 неокрашенными FFPE предметными стеклами опухолевой ткани, где биопсия перед лечением не является обязательной. Если 15 неокрашенных предметных стекол FFPE недоступны, биопсия перед лечением обязательна только в том случае, если ее можно получить с помощью процедуры незначительного риска. Процедуры со значительным риском включают (но не ограничиваются) биопсию головного мозга, легкого/средостения, поджелудочной железы или эндоскопические процедуры, выходящие за пределы пищевода, желудка или кишечника. Любая биопсия с помощью процедуры значительного риска не является обязательной. Для пациентов, которые проводят необязательную биопсию, когда возможна биопсия с незначительным риском, необязательная биопсия будет служить образцом ткани перед лечением. Требования к биопсии дополнительно изложены в разделе 7.1.2.7.
• Готовы пройти основную или эксцизионную биопсию опухоли во время лечения на 8-й неделе (для первых 20 пациентов, поддающихся оценке). Требования к риску биопсии для биопсии во время лечения такие же, как и для биопсии до лечения, и изложены выше и в разделе 7.1.2.7.
• Имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до 1-го дня лечения. .
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 20 недель.
• Имеет адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (таблица 1). Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Получал какую-либо предыдущую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, по поводу метастатической аденокарциномы протоков поджелудочной железы до первой дозы исследуемого лечения. Сюда входят любые пациенты, у которых прогрессирование ≤ 6 месяцев адъювантной терапии.

Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.

Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

• Получал какую-либо предшествующую терапию с помощью агента против PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 или с агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, цитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами). 4 (CTLA-4), OX40, CD137).
• Получал предшествующую лучевую терапию по поводу метастатической аденокарциномы протоков поджелудочной железы до первой дозы исследуемого лечения.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.
• Имеются известные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит в анамнезе, независимо от того, лечились они или нет.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к гемцитабину, наб-паклитакселу, PVHA или пембролизумабу и/или любому из их вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (HCV) (определяется как обнаруживаемая РНК ВГС). Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Цирроз печени.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• В настоящее время принимает ацетат мегестрола или препараты, содержащие ацетат мегестрола, в течение 10 дней после регистрации.
• Имеются в анамнезе нарушения мозгового кровообращения (ЦВС), транзиторная ишемическая атака (ТИА) или заболевания сонных артерий, требующие вмешательства/лечения.
• Имеет болезнь сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (Приложение 5) или инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев.
• Известна аллергия на гиалуронидазу.

• Имеет клинические признаки тромбоза глубоких вен (ТГВ), ТЭЛА или известных тромбоэмболических явлений, присутствующих в период скрининга.

  1. Субъекты с тромбозом поверхностных вен имеют право на участие.
  2. Субъекты с тромбозом висцеральных/внутренних вен по-прежнему имеют право на участие, если, по мнению исследователя, тромбоз висцеральных/внутренних вен в первую очередь связан с анатомической локализацией основного заболевания метастатического рака поджелудочной железы.
• Активные проблемы с кровотечением или патологическое состояние, связанное с высоким риском кровотечения.
• Непереносимость низкомолекулярного гепарина 1 мг/кг в качестве профилактики.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.