Studie Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel v kombinaci s Pegvorhyaluronidázou Alfa (PVHA; PEGPH20) a pembrolizumabem jako léčba první linie u metastatického pankreatického adenokarcinomu.

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s neléčenou metastatickou histologicky potvrzenou diagnózou pankreatického duktálního adenokarcinomu stadia IV.
• Mužští účastníci:

Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně popsáno v příloze 3 tohoto protokolu během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

• Ženské účastnice:

Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná a nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Příloze 3

WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během období léčby a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem. Pacienti nebo jejich zákonně zmocnění zástupci musí být informováni o výzkumné povaze této studie.
• Měřitelné onemocnění na počítačové tomografii (CT) a/nebo MRI podle kritérií RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Ochota podstoupit před léčbou jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena, s výjimkou pacientů s 15 FFPE nebarvenými sklíčky nádorové tkáně, kde je biopsie před léčbou volitelná. Pokud není k dispozici 15 nebarvených sklíček FFPE, je biopsie před léčbou povinná pouze v případě, že ji lze získat postupem bez významného rizika. Mezi významné rizikové postupy patří (ale nejsou omezeny na) biopsie mozku, plic/mediastina, slinivky břišní nebo endoskopické postupy přesahující jícen, žaludek nebo střevo. Jakákoli biopsie prostřednictvím postupu s významným rizikem je volitelná. U pacientů, kteří provádějí volitelnou biopsii, když je možná biopsie s nevýznamným rizikem, bude volitelná biopsie sloužit jako vzorek tkáně před léčbou. Požadavky na biopsii jsou dále popsány v části 7.1.2.7.
• Ochota podstoupit v 8. týdnu biopsii jádra nebo excizního nádoru během léčby (pro prvních 20 hodnotitelných pacientů). Požadavky na riziko biopsie pro biopsie během léčby jsou stejné jako u biopsie před léčbou a jsou uvedeny výše a v části 7.1.2.7.
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před 1. dnem léčby. .
• Má očekávanou délku života ≥ 20 týdnů.
• Má adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 1). Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před první dávkou studijní léčby (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Před první dávkou hodnocené léčby podstoupil jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek pro metastatický duktální adenokarcinom slinivky břišní. To zahrnuje všechny pacienty, u kterých došlo k progresi ≤ 6 měsíců adjuvantní terapie.

Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí úroveň. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.

Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• podstoupil jakoukoli předchozí léčbu látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4 (CTLA-4), OX40, CD137).
• Před první dávkou studijní léčby podstoupil radioterapii pro metastatický duktální adenokarcinom slinivky břišní.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
• Má známou anamnézu metastáz centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidy, bez ohledu na to, zda byly nebo nebyly léčeny.
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na gemcitabin, nab-paklitaxel, PVHA nebo pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).
• Má známou anamnézu hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známé aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) (definované jako detekovatelná HCV RNA). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Cirhóza jater.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• V současné době užívá megestrol acetát nebo léky obsahující megestrol acetát do 10 dnů od registrace.
• Má v anamnéze cerebrovaskulární příhodu (CVA), tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo onemocnění karotické tepny vyžadující intervenci/léčbu.
• Má srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association (Příloha 5) nebo infarkt myokardu během posledních 12 měsíců.
• Má známou alergii na hyaluronidázu.

• Má klinické známky hluboké žilní trombózy (DVT), PE nebo známé tromboembolické příhody přítomné během období screeningu.

  1. Vhodné jsou subjekty s trombózou povrchových žil.
  2. Subjekty s trombózou viscerální/splanchnické žíly jsou stále vhodné, pokud je podle názoru zkoušejícího trombóza viscerální/splanchnické žíly primárně spojena s anatomickou lokalizací základního onemocnění metastatického karcinomu pankreatu.
• Problémy s aktivním krvácením nebo patologický stav, který je spojen s vysokým rizikem krvácení.
• Netoleruje nízkomolekulární heparin 1 mg/kg jako profylaxi.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.