Lo studio di Gemcitabine Plus Nab-Paclitaxel in combinazione con Pegvorhyaluronidase Alfa (PVHA; PEGPH20) e Pembrolizumab come trattamento di prima linea per l'adenocarcinoma pancreatico metastatico.

Criterio di inclusione:

• Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile / femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con una diagnosi istologicamente confermata metastatica non trattata di adenocarcinoma duttale pancreatico in stadio IV.
• Partecipanti maschi:

Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

• Partecipanti donne:

Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: Non è una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3

Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione. I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono essere informati della natura sperimentale di questo studio.
• Malattia misurabile alla tomografia computerizzata (TC) e/o risonanza magnetica secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Disponibilità a sottoporsi a un nucleo pre-trattamento o a una biopsia escissionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata, ad eccezione dei pazienti con 15 vetrini FFPE non colorati di tessuto tumorale in cui una biopsia pre-trattamento è facoltativa. Se non sono disponibili 15 vetrini FFPE non colorati, una biopsia pre-trattamento è obbligatoria solo se può essere ottenuta tramite una procedura di rischio non significativa. Le procedure a rischio significativo includono (ma non sono limitate a) biopsie di cervello, polmone/mediastino, pancreas o procedure endoscopiche che si estendono oltre l'esofago, lo stomaco o l'intestino. Qualsiasi biopsia tramite procedura di rischio significativo è facoltativa. Per i pazienti che perseguono una biopsia facoltativa quando è possibile una biopsia a rischio non significativo, la biopsia facoltativa fungerà da campione di tessuto pre-trattamento. I requisiti per la biopsia sono ulteriormente delineati nella sezione 7.1.2.7.
• - Disponibilità a sottoporsi a un nucleo in trattamento o a una biopsia escissionale del tumore alla settimana 8 (per i primi 20 pazienti valutabili). I requisiti di rischio della biopsia per le biopsie durante il trattamento sono gli stessi della biopsia pre-trattamento e descritti sopra e nella sezione 7.1.2.7.
• - Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima del giorno 1 del trattamento. .
• Ha un'aspettativa di vita di ≥ 20 settimane.
• Ha una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente (Tabella 1). I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio (vedere Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica, inclusi agenti sperimentali per il loro adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico prima della prima dose del trattamento in studio. Ciò include tutti i pazienti che hanno progredito ≤ 6 mesi di terapia adiuvante.

Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., proteina citotossica associata ai linfociti T 4 (CTLA-4), OX40, CD137).
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia per adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
• - Ha una storia nota di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa, indipendentemente dal fatto che siano state trattate o meno.
• Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a gemcitabina, nab-paclitaxel, PVHA o pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV) (definita come HCV RNA rilevabile). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Cirrosi epatica.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Attualmente utilizza megestrolo acetato o farmaci contenenti megestrolo acetato entro 10 giorni dalla registrazione.
• Ha una storia di incidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) o malattia dell'arteria carotidea che richiede intervento / trattamento.
• Ha una malattia cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association (Appendice 5) o un infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi.
• Ha conosciuto l'allergia alla ialuronidasi.

• Presenta evidenza clinica di trombosi venosa profonda (TVP), EP o evento tromboembolico noto presente durante il periodo di screening.

  1. Sono ammessi i soggetti con trombosi venosa superficiale.
  2. I soggetti con trombosi venosa viscerale/splancnica sono ancora ammissibili se, secondo l'opinione dello sperimentatore, la trombosi venosa viscerale/splancnica è principalmente associata alla posizione anatomica della malattia di base del carcinoma pancreatico metastatico.
• Problemi di sanguinamento attivo o condizione patologica associata ad alto rischio di sanguinamento.
• Incapace di tollerare eparina a basso peso molecolare 1 mg/kg come profilassi.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.