Дублеты пембролизумаб + платина без облучения для лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) ≥50% местнораспространенного НМРЛ (Evolution)

Пробная процедура:

В качестве индукционной терапии проводят ≤4 курса комбинированной терапии пембролизумабом по 200 мг (1-й день) и препаратом платины с интервалом 3 недели до обострения заболевания или появления непереносимой токсичности. Что касается комбинированной терапии с препаратом платины, комбинация цисплатина (CDDP) в дозе 75 мг/м2 (день 1) или карбоплатина (CBDCA) при площади под кривой = 6 (AUC = 6) (день 1) + пеметрексед (PEM) в дозе 500 мг/м2 (день 1) будет вводиться пациентам с неплоскоклеточным раком с интервалом в 3 недели. Людям с плоскоклеточным раком карбоплатин (CBDCA) при AUC = 6 (день 1) + паклитаксел, связанный с наночастицами альбумина (nab-PTX) в дозе 100 мг/м2 (дни 1, 8 и 15) будут вводиться через 3–4 часа. недельные интервалы. При отсутствии обострения после 4-го курса индукционной терапии осуществляется переход на поддерживающую терапию. Для поддерживающей терапии пациентам с неплоскоклеточным раком с 3-недельными интервалами будет вводиться комбинация ФЕМ в дозе 500 мг/м2 (день 1) + пембролизумаб в дозе 200 мг (день 1). Пациентам с плоскоклеточным раком пембролизумаб в дозе 200 мг (1-й день) будет вводиться с 3-недельными интервалами до обострения заболевания или появления непереносимой токсичности. Введение пембролизумаба следует продолжать в течение 2 лет, включая индукционную и поддерживающую терапию, или до 35-го курса.

У каждого пациента диагностическая визуализация будет проводиться каждые 6 недель (42 ± 7 дней) (каждые 9 недель после 18-й недели, каждые 12 недель после 45-й недели) для оценки эффекта уменьшения опухоли. Используя изображения, частота ответа (RR) и выживаемость без прогрессирования (PFS) будут оцениваться на основе «Руководства по оценке ответа на лечение солидного рака (RECIST 1.1)». Возможно продолжение лечения до оценки БП лечащим врачом на основании RECIST 1.1, появления непереносимой токсичности, появления сопутствующих заболеваний, влияющих на продолжение лечения, прекращения лечения на основании оценки исследователя, отмены, беременности, несоблюдения режима исследования. введение препарата или процедуры, описанные в протоколе, появление причин, связанных с ведением, или завершение приема пембролизумаба в течение 2 лет, включая вводную и поддерживающую терапию, или 35-й курс. Даже после того, как исследователь окончательно поставил диагноз БП на основании RECIST 1.1, можно продолжать лечение, если состояние пациента стабильно и если исследователь считает лечение благоприятным для пациента. В течение испытательного периода нежелательные явления должны быть изучены, а степень тяжести должна быть выполнена в соответствии с CTCAE (Общие критерии терминологии NCI для нежелательных явлений) версии 5.0.

В случаях отсутствия какого-либо ответа при первом рентгенологическом исследовании (6 недель) по усмотрению лечащего врача рекомендуется местная спасительная терапия с использованием лучевой терапии. В это время такие дела рассматриваются как цензурированные.

После регистрации 10 случаев исследование будет досрочно прекращено при подтвержденном БП в соответствии с RECIST при их первоначальной рентгенографической оценке (6 недель) более чем в 3 случаях.

Фон:

Рак легких составляет 13% всех онкологических больных. В 2012 году у 1 800 000 человек был впервые диагностирован рак легких. В мире число пациентов, умерших от рака легких в 2012 году, достигло 1 600 000 человек. Рак легкого является наиболее частой причиной смерти от рака у мужчин и второй по частоте причиной смерти от рака у женщин. Немелкоклеточный рак легкого составляет примерно 85% всех поражений рака легкого.

Что касается лечения немелкоклеточного рака легкого, туморэктомия выполняется на стадии, когда возможна радикальная резекция и излечение может быть достигнуто с относительно высокой вероятностью. Когда радикальная резекция невозможна, терапевтические стратегии различаются у пациентов с местнораспространенным раком и пациентов с отдаленными метастазами. Стандартным лечением III стадии (местно-распространенной стадии, при которой радикальная резекция невозможна) немелкоклеточного рака легкого является химиолучевая терапия (ХЛТ). У некоторых пациентов может быть достигнуто радикальное излечение, но могут появиться тяжелые необратимые токсические явления, такие как связанная с лечением смерть, пневмония и стеноз пищевода. В двух клинических исследованиях III фазы по СРТ при раке легкого III стадии, при которых радикальная резекция невозможна в Японии (исследования WJTOG0105 и Osaka Lung Cancer Study Group 0007), летальный исход, связанный с лечением, и пневмония ≥3 степени наблюдались у 3/4% и 2/10% соответственно. Недавнее сравнительное клиническое исследование фазы II в Японии (исследование WJOG5008L) сравнило терапию CDDP + S-1 с терапией CDDP + винорелбин и показало, что связанные с лечением показатели смертности и заболеваемости пневмонией ≥3 степени составили 7,4/9,3% и 9,3%. /7,4%, соответственно.

Скорость, с которой было достигнуто радикальное излечение с помощью CRT, оценивалась примерно в 20% на основании результатов предыдущих клинических исследований фазы III. В этих исследованиях кривая ВБП после СРТ достигла плато через 2 года. Вкратце, если нет рецидива >2 лет после лечения, вероятность безрецидивной выживаемости может быть высокой. Это говорит о том, что 2-летняя ВБП, которая также принята в качестве первичной конечной точки в этом исследовании, является суррогатным маркером общей выживаемости (ОВ).

В последнее время результаты ХЛТ у больных III стадии, у которых радикальная резекция невозможна, заметно не улучшились, но показано, что дополнительная иммунотерапия после ХЛТ продлевает прогноз. Сравнительное клиническое исследование III фазы, опубликованное в 2017 г. (исследование PACIFIC), показало, что дополнительное введение антитела к PD-L1, дурвалумаба, пациентам после ХЛТ на стадии III, при которой радикальная резекция невозможна, на 1 год удлиняет ВБП (медиана : 16,8 против 5,6 месяцев соответственно; HR 0,52; p<0,0001) и ОВ (медиана: не достигнуто против 28,7 месяцев соответственно; HR 0,68; p = 0,0025) по сравнению с плацебо. По результатам исследования введение дурвалумаба в течение 1 года после ХЛТ было установлено в качестве стандартного лечения при раке III стадии, который невозможно лечить радикальной резекцией.

Однако в приведенном выше исследовании рандомизация проводилась после СРТ, и в число субъектов не включались лица с БП во время СРТ, лица с пневмонией ≥2 степени, лица со снижением функционального статуса (ПС), лица, у которых СРТ не удавалось должны быть завершены или те, у кого дурвалумаб не мог быть введен в течение 42 дней после СРТ; Дурвалумаб следует дополнительно назначать пациентам, завершившим СРТ, но трудно заметить варианты лечения до СРТ. Кроме того, результаты исследования PACIFIC могли быть получены за исключением пациентов с неблагоприятным прогнозом.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии PD-L1 ≥50% сообщалось о выраженном терапевтическом эффекте монотерапии пембролизумабом. В сравнительном исследовании фазы III (Keynote-024) монотерапия пембролизумабом значительно продлевала ВБП (медиана: 10,7 и 6,7 месяцев соответственно; HR 0,50; p<0,001) и ОВ (медиана: недостигнутые и не достигнутые значения). соответственно; HR 0,60; p=0,005) по сравнению с комбинированной терапией препаратом платины в качестве основного лечения у больных с PD-L1 ≥50% немелкоклеточным раком легкого IV стадии. На основании результатов исследования монотерапия пембролизумабом была установлена ​​в качестве основного стандарта лечения немелкоклеточного рака легкого IV стадии с PD-L1 ≥50%. Кроме того, рассматривалась стратегия сочетания иммунотерапии с химиотерапией. Сравнительное исследование фазы II с участием пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого IV стадии (группа G Keynote-021) показало, что терапия CBDCA + PEM + пембролизумаб продлевает ВБП (медиана: 19,0 против 8,9 месяцев соответственно; HR 0,54; p = 0,0067) и ОВ (медиана: недостигнутые против 20,9). месяцев соответственно; ЧСС 0,59; р=0,03) по сравнению с терапией КБДХК+ФЭМ. Интересно, что популяция, в которой плато было достигнуто через ≥24 месяцев, составляла примерно 45% независимо от PD-L1. Кроме того, 16 из 20 пациентов с PD-L1 ≥50% ответили на лечение, при этом показатель ответа составил 80%. Нежелательные явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 39,0% пациентов. Отмечалась связанная с лечением смерть (1,7%). Для подтверждения данных было проведено сравнительное исследование фазы III (Keynote-189), подтверждающее эффективность терапии CBDCA + PEM + пембролизумаб. В исследовании частота ответа (61,4 против 22,9% соответственно), ВБП (ОР 0,36) и ОВ (ОР 0,42) были значительно выше/дольше в группе комбинации из 3 препаратов (включая иммунотерапию) среди PD-L1 ≥ 50% больных. Поскольку период наблюдения был недостаточным, трудно оценить 2-летние показатели ВБП и ОВ у пациентов с PD-L1 ≥50%, но показатели ВБП и ОВ через 18 месяцев оценивались примерно в 40 и 70% соответственно. , исходя из кривых выживания. Что касается нежелательных явлений, то частота случаев токсичности ≥3 степени и уровень смертности, связанной с лечением, в группе комбинации из 3 препаратов составили 67,2 и 6,7% соответственно, что является несколько высоким показателем. Однако в группе плацебо проценты составили 65,8 и 5,9% соответственно; различий не было. Кроме того, рандомизированное контролируемое исследование III фазы начального лечения плоскоклеточного рака легкого IV стадии (Keynote-407) продемонстрировало аддитивные эффекты пембролизумаба при комбинированной терапии с препаратом платины (CBDCA + nab-PTX). Эта терапия улучшила частоту ответов (58,4 против 38,0%, соответственно), ВБП (медиана: 6,4 против 4,8 месяцев соответственно; HR 0,56; p<0,001) и ОВ (медиана: 15,9 против 11,3 месяцев соответственно; HR 0,64; p = 0,008). Поскольку период наблюдения был недостаточным, трудно оценить 2-летние показатели ВБП и ОВ. Тем не менее, показатели ВБП и ОВ через 15 месяцев были оценены примерно в 30 и 50% соответственно на основании кривых выживаемости. Отношения рисков (ОР) ВБП и ОВ у пациентов с PD-L1 ≥50% составили 0,37 и 0,64 соответственно. Кроме того, не было различий в частоте серьезных нежелательных явлений (степень ≥3) (69,8 против 68,2%, соответственно). Эти данные свидетельствуют о сильном терапевтическом эффекте химиотерапии + пембролизумаб у пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным раком PD-L1 ≥50%.

Что касается эффектов иммунотерапии на более ранней стадии, сообщалось об эффективности ниволумаба в качестве предоперационной терапии II/III стадии. Согласно этому отчету, ниволумаб, введенный дважды перед операцией, привел к серьезному патологическому ответу (показатель MPR: уровень жизнеспособных клеток <10%) у 9 (43%) из 21 пациента. Более высокий показатель MPR может быть достигнут предоперационной химиотерапией + иммунотерапией. Согласно отчету Американского общества клинической онкологии в 2018 г., частота MPR после терапии CBDCA + nab-PTX + Atezolizumab (n = 14) в качестве предоперационного лечения II/III стадии составила 50%. Кроме того, на совещании, проведенном Всемирной конференцией по раку легкого в 2018 г., сообщалось, что патологическая полная ремиссия была достигнута у 18 (60%) из 30 хирургически пролеченных пациентов после терапии КБДХК + РТХ + ниволумаб, а МФР была достигнута. достигнуто в 6 (20%); показатель MPR составил 80%. Эти данные также свидетельствуют о том, что иммунотерапия более эффективна на более ранней стадии и что комбинация химиотерапии и иммунотерапии намного эффективнее. Учитывая, что стойкий ответ достигается у большинства пациентов с полной или частичной ремиссией среди больных IV стадией, стойкий ответ может быть достигнут с высокой вероятностью у больных III стадии с МФР после химиотерапии + иммунотерапии. Кроме того, исследование показало, что среди пациентов со стадией IV терапия антителами к PD-1 была более эффективной у пациентов с меньшим объемом опухоли. У больных III стадии нет отдаленных метастазов, а объем опухоли может быть меньше, чем у больных IV стадии. Таким образом, учитывая высокий показатель MPR после II/III предоперационной терапии и более благоприятное состояние больного с небольшим объемом опухоли и небольшим количеством метастатических органов у больных III стадии, химиотерапия + иммунотерапия может быть более эффективной, чем химиотерапия + пембролизумаб на стадии IV больных.

Основываясь на вышеизложенном, мы предположили, что пембролизумаб + химиотерапия могут демонстрировать достаточный терапевтический эффект, аналогичный эффекту СРТ, в отсутствие лучевой терапии, если PD-L1 составляет ≥50% у пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии. Кроме того, можно избежать токсичности CRT и добиться заметного улучшения переносимости. Поэтому мы разработали многоцентровое, совместное, одногрупповое исследование фазы II под руководством врача по комбинированной химиотерапии пембролизумабом и препаратом платины в отсутствие лучевой терапии с участием PD-L1 ≥50% III стадии местнораспространенного немелкоклеточного легкого. рак.