Pembrolizumab + Platina kettős sugárzás sugárzás nélkül a programozott halálligandum 1-hez (PD-L1) ≥50% lokálisan fejlett NSCLC (Evolution)

Próba eljárás:

Indukciós terápiaként 3 hetes időközönként legfeljebb 4 kombinációs terápiát kell végezni 200 mg pembrolizumabbal (1. nap) és platina készítménnyel a betegség súlyosbodásáig vagy az elviselhetetlen toxicitás megjelenéséig. A platinakészítménnyel végzett kombinált terápiát illetően a ciszplatin (CDDP) 75 mg/m2 (1. nap) vagy a karboplatin (CBDCA) kombinációja görbe alatti területen=6 (AUC=6) (1. nap) + pemetrexed (PEM) 500 mg/m2 dózisban (1. nap) nem laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknek 3 hetes időközönként adják be. A laphámsejtes karcinómában szenvedőknek karboplatint (CBDCA) AUC=6 (1. nap) + nanorészecskés albuminhoz kötött paklitaxelt (nab-PTX) 100 mg/m2-ben (1., 8. és 15. nap) adnak be 3. heti időközönként. Ha a 4. indukciós terápia után nem következik be súlyosbodás, akkor fenntartó terápiára kell átállítani. Fenntartó terápiaként 500 mg/m2 PEM (1. nap) + 200 mg pembrolizumab (1. nap) kombinációt adják a nem laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknek 3 hetes időközönként. A laphámsejtes karcinómában szenvedőknek 200 mg pembrolizumabot (1. nap) adnak be 3 hetes időközönként a betegség súlyosbodásáig vagy az elviselhetetlen toxicitás megjelenéséig. A pembrolizumab-kezelést 2 évig kell folytatni, beleértve az indukciós és fenntartó terápiákat, vagy a 35. kezelési ciklusig.

Minden egyes betegnél 6 hetente (42 ± 7 naponként) (a 18. hét után 9 hetente, a 45. hét után 12 hetente) diagnosztikai képalkotást végeznek a daganatcsökkentő hatások értékelésére. Képek segítségével a válaszarányt (RR) és a progressziómentes túlélést (PFS) a „Irányelvek a szolid rák kezelési válaszának értékeléséhez (RECIST 1.1)” alapján értékelik. A kezelés folytatható a kezelőorvos által RECIST 1.1 alapján értékelt PD-ig, elviselhetetlen toxicitás megjelenése, a kezelés folytatását befolyásoló kísérő betegségek megjelenése, a vizsgálatot végző értékelése alapján történő megszakítás, megvonás, terhesség, vizsgálati előírások be nem tartása. gyógyszeradagolás vagy a protokollban leírt eljárások, a kezeléssel összefüggő okok megjelenése, vagy a Pembrolizumab 2 éves beadása, beleértve az indukciós és fenntartó terápiákat vagy a 35. tanfolyamot. Még azután is lehetséges a kezelés folytatása, ha a beteg állapota stabil, és ha a vizsgálatot a vizsgáló a beteg számára előnyösnek ítéli, még azután is, hogy a PD-t a vizsgálatot végző személy a RECIST 1.1 alapján véglegesen diagnosztizálta. A próbaidőszak alatt meg kell vizsgálni a nemkívánatos eseményeket, és a súlyossági besorolást a CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) 5.0 verziója szerint kell elvégezni.

Azokban az esetekben, amikor az első radiográfiai értékelés (6 hét) nem reagált, az illetékes orvos mérlegelése alapján helyi, sugárterápiás mentőterápia javasolt. Abban az időben az ilyen eseteket cenzúrázott esetként kezelik.

10 eset felvétele után a vizsgálatot a kezdeti radiográfiai értékeléskor (6 hét) a RECIST szerint megerősített PD korai szakaszában leállítják, több mint 3 esetben.

Háttér:

A tüdőrák az összes rákos beteg 13%-át teszi ki. 2012-ben 1 800 000 embernél diagnosztizáltak újonnan tüdőrákot. Nemzetközi szinten a tüdőrákban elhunyt betegek száma 2012-ben elérte az 1 millió 600 000-et. A tüdőrák a rákkal összefüggő halálozás leggyakoribb oka a férfiaknál, és a második leggyakoribb oka a rákkal összefüggő halálozásnak a nőknél. A nem kissejtes tüdőrák az összes tüdőrákos elváltozás körülbelül 85%-át teszi ki.

A nem-kissejtes tüdőrák kezelésében a tumorectomiát olyan stádiumban hajtják végre, amelyben lehetséges a radikális reszekció, és a gyógyulás viszonylag nagy valószínűséggel elérhető. Ha a radikális reszekció lehetetlen, a terápiás stratégiák eltérnek a lokálisan előrehaladott rákos betegek és a távoli áttétek esetén. A III. stádiumú (lokálisan előrehaladott stádium, amelyben a radikális reszekció lehetetlen) nem-kissejtes tüdőrák standard kezelése a kemoradioterápia (CRT). Egyes betegeknél radikális gyógyulás érhető el, de súlyos irreverzibilis toxicitások, például kezeléssel összefüggő halálozás, tüdőgyulladás és nyelőcsőszűkület jelentkezhetnek. Két III. fázisú klinikai vizsgálatban a III. stádiumú tüdőrák CRT-jére vonatkozóan, amelyekben Japánban a radikális reszekció lehetetlen (WJTOG0105 és Osaka Lung Cancer Study Group 0007 vizsgálatok), kezeléssel összefüggő halálozást és 3. fokozatú tüdőgyulladást figyeltek meg a betegek 3/4%-ánál és 2/10%, ill. Egy közelmúltban Japánban végzett II. fázisú összehasonlító klinikai vizsgálat (WJOG5008L vizsgálat) a CDDP + S-1 terápiát a CDDP + vinorelbin terápiával hasonlította össze, és azt mutatta, hogy a kezeléssel összefüggő mortalitási arány és a 3. fokozatú tüdőgyulladás előfordulási aránya 7,4/9,3% és 9,3 volt. /7,4%, illetőleg.

A CRT-vel végzett radikális gyógyulás arányát a korábbi III. fázisú klinikai vizsgálatok eredményei alapján körülbelül 20%-ra becsülték. Ezekben a vizsgálatokban a CRT utáni PFS-görbe 2 év után elérte a platót. Röviden, ha a kezelés után több mint 2 éven belül nincs relapszus, akkor a relapszusmentes túlélés lehetősége magas lehet. Ez arra utal, hogy a 2 éves PFS-arány, amelyet ebben a vizsgálatban is elsődleges végpontként fogadtak el, a teljes túlélés (OS) helyettesítő markere.

A közelmúltban a CRT eredményei azoknál a III. stádiumú betegeknél, akiknél a radikális reszekció lehetetlen, nem javultak jelentősen, de kimutatták, hogy a CRT utáni további immunterápia meghosszabbította a prognózist. Egy 2017-ben közzétett III. fázisú összehasonlító klinikai vizsgálat (PACIFIC vizsgálat) azt mutatta, hogy a PD-L1 antitest, a durvalumab további beadása a III. stádiumban lévő CRT után, ahol a radikális reszekció lehetetlen, 1 évvel meghosszabbította a PFS-t (medián). : 16,8 vs. 5,6 hónap; HR 0,52; p<0,0001) és OS (medián: nem érte el vs. 28,7 hónap; HR 0,68; p=0,0025) a placebóval összehasonlítva. A vizsgálat eredményei alapján a CRT-t követő 1 éves Durvalumab-kezelést a III. stádiumú rák standard kezelésének határozták meg, amelyet radikális reszekcióval lehetetlen kezelni.

A fenti vizsgálatban azonban a véletlen besorolást a CRT után végezték el, és az alanyok között nem szerepeltek a CRT alatt PD-ben szenvedők, a ≥2-es fokozatú tüdőgyulladásban szenvedők, azok, akiknél csökkent a teljesítmény-státusz (PS), illetve azok, akiknél a CRT nem volt lehetséges. be kell fejezni, vagy akiknél a durvalumabot nem tudták bevezetni a CRT után 42 napon belül; A durvalumabot emellett a CRT-t befejező betegeknek kell adni, de nehéz észrevenni a kezelési lehetőségeket a CRT előtt. Ezenkívül a PACIFIC-vizsgálat eredményeit is megkaphatták, kizárva ezeket a rossz prognózisú betegeket.

A PD-L1 ≥50%-os IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél a pembrolizumab monoterápia jelentős terápiás hatásait jelentették. Egy III. fázisú összehasonlító vizsgálatban (Keynote-024) a pembrolizumab monoterápia jelentősen meghosszabbította a PFS-t (medián: 10,7 vs. 6,7 hónap; HR 0,50; p<0,001) és az OS-t (medián: nem elért vs. HR 0,60; p=0,005) összehasonlítva a platina készítménnyel, mint elsődleges kezeléssel végzett kombinációs terápiával a PD-L1 ≥50% IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél. A vizsgálat eredményei alapján a pembrolizumab monoterápiát a PD-L1 ≥50%-os IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőrák elsődleges standard kezelésének határozták meg. Ezenkívül megvizsgálták az immunterápia és a kemoterápia kombinálásának stratégiáját. Egy IV. stádiumú, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrákban (Keynote-021 G kohorsz) szenvedő betegek bevonásával végzett II. fázisú összehasonlító vizsgálat kimutatta, hogy a CBDCA + PEM + pembrolizumab terápia meghosszabbította a PFS-t (medián: 19,0 vs. 8,9 hónap; HR) 0,54; p=0,0067) és operációs rendszer (medián: nem elért vs. 20,9 hónap, ill. HR 0,59; p=0,03) a CBDCA + PEM terápiához képest. Érdekes módon az a populáció, amelyben a platót ≥24 hónap után értek el, körülbelül 45%-a volt, függetlenül a PD-L1-től. Ezenkívül a 20 PD-L1 ≥50%-os beteg közül 16 reagált a kezelésre, 80%-os válaszaránnyal. 3-5. fokozatú nemkívánatos események a betegek 39,0%-ánál fordultak elő. Volt egy kezeléssel összefüggő haláleset (1,7%). Az adatok megerősítésére egy III. fázisú összehasonlító vizsgálatot (Keynote-189) végeztek, amely alátámasztotta a CBDCA + PEM + Pembrolizumab terápia hatékonyságát. A vizsgálatban a válaszarány (61,4 vs. 22,9%), a PFS (HR 0,36) és az OS (HR 0,42) szignifikánsan magasabb/hosszabb volt a 3 gyógyszeres kombinációs csoportban (immunterápiával) a PD-L1 ≥ között a betegek 50%-a. Mivel a megfigyelési időszak nem volt elegendő, nehéz értékelni a 2 éves PFS és OS arányát a PD-L1 ≥50% -os betegeknél, de a 18 hónapos PFS és OS aránya körülbelül 40, illetve 70% volt. , a túlélési görbék alapján. Ami a nemkívánatos eseményeket illeti, a 3-as fokozatú toxicitás és a kezeléssel összefüggő mortalitás incidenciája a 3 gyógyszeres kombinációs csoportban 67,2, illetve 6,7% volt, ami kissé magas. A placebo-csoportban azonban ez a százalékos arány 65,8 és 5,9% volt; nem voltak különbségek. Ezenkívül a IV. stádiumú tüdő laphámsejtes karcinóma (Keynote-407) kezdeti kezelésének III. fázisú, randomizált, kontrollált vizsgálata kimutatta a pembrolizumab additív hatásait a platina készítménnyel (CBDCA + nab-PTX) végzett kombinációs terápiára. Ez a terápia javította a válaszarányt (58,4 vs. 38,0%, rendre), PFS (medián: 6,4 vs. 4,8 hónap; HR 0,56; p<0,001) és OS (medián: 15,9 vs. 11,3 hónap; HR 0,64; p=0,008). Mivel a megfigyelési időszak nem volt elegendő, nehéz értékelni a 2 éves PFS és OS arányát. A túlélési görbék alapján azonban a 15 hónapos PFS és OS arányát körülbelül 30, illetve 50%-ra becsülték. A PD-L1 ≥50%-os betegeknél a PFS és az OS kockázati aránya (HR) 0,37 és 0,64 volt. Továbbá nem volt különbség a súlyos nemkívánatos események előfordulási gyakoriságában (≥3 fokozat) (69,8 vs. 68,2%, illetőleg). Ezek az adatok a kemoterápia + pembrolizumab hatásos terápiás hatásaira utalnak mind a PD-L1 ≥50%-os nem laphámsejtes, mind laphámsejtes karcinómás betegekben.

Az immunterápia korábbi stádiumában kifejtett hatásait tekintve a nivolumab II/III. stádiumú preoperatív terápia hatékonyságáról számoltak be. E jelentés szerint a műtét előtt kétszer adott nivolumab jelentős patológiás választ okozott (MPR-arány: életképes sejtek aránya, <10%) 21 betegből 9-ben (43%). A preoperatív kemoterápia + immunterápia magasabb MPR arányt érhet el. Az American Society of Clinical Oncology 2018-as jelentése szerint az MPR arány a CBDCA + nab-PTX + Atezolizumab terápia után (n=14), mint II/III. stádiumú preoperatív kezelés, 50% volt. Ezenkívül a Tüdőrákkal foglalkozó Világkonferencia 2018-as ülésén arról számoltak be, hogy a CBDCA + PTX + nivolumab terápia után 30 sebészileg kezelt betegből 18 (60%) kóros teljes remissziót ért el, és hogy MPR-t 6-ban érte el (20%); az MPR arány 80% volt. Ezek az adatok arra is utalnak, hogy az immunterápia a korábbi szakaszban hatékonyabb, a kemoterápia és az immunterápia kombinációja pedig sokkal hatékonyabb. Figyelembe véve, hogy a legtöbb teljes vagy részleges remisszióban szenvedő betegnél tartós válasz érhető el a IV. stádiumú betegek körében, nagy valószínűséggel tartós válasz érhető el azoknál a III. stádiumú betegeknél, akiknek MPR-je van kemoterápia + immunterápia után. Ezenkívül egy tanulmány kimutatta, hogy a IV. stádiumú betegek körében a PD-1 antitestterápia hatékonyabb volt azoknál, akiknél kisebb a tumortérfogat. A III. stádiumú betegeknél nincs távoli áttét, és a tumor térfogata kisebb lehet, mint a IV. stádiumú betegeknél. Ezért, figyelembe véve a II/III. stádiumú preoperatív terápia utáni magas MPR-arányt, valamint a III. stádiumú betegekben a kis tumortérfogattal és kevés metasztatikus szervvel járó kedvezőbb betegstátuszt, a kemoterápia + immunterápia hatékonyabb lehet, mint a kemoterápia + pembrolizumab a stádiumban. IV betegek.

A fenti háttér alapján feltételeztük, hogy a pembrolizumab + kemoterápia elegendő terápiás hatást fejthet ki, mint a CRT sugárterápia hiányában, ha a PD-L1 ≥50% nem reszekálható III. stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél. Ezenkívül a CRT toxicitása elkerülhető, és a tolerálhatóság jelentős javulást mutathat. Ezért egy II. fázisú, multicentrikus, kooperatív, egycsoportos, orvos által irányított vizsgálatot terveztünk a pembrolizumabbal és egy platinakészítménysel kombinált kemoterápia sugárkezelés hiányában, PD-L1 ≥50% III. stádiumú lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdő bevonásával. rák.