Pembrolizumab + platinové dublety bez záření pro programovanou smrt-ligand 1 (PD-L1) ≥50 % lokálně pokročilého NSCLC (Evolution)

Zkušební postup:

Jako indukční terapie budou ve 3týdenních intervalech prováděny ≤4 cykly kombinované terapie s pembrolizumabem v dávce 200 mg (den 1) a platinovým preparátem, dokud se neobjeví exacerbace onemocnění nebo netolerovatelná toxicita. Pokud jde o kombinovanou terapii s platinovým preparátem, kombinace cisplatiny (CDDP) v dávce 75 mg/m2 (1. den) nebo karboplatiny (CBDCA) v oblasti pod křivkou = 6 (AUC = 6) (1. den) + pemetrexed (PEM) v 500 mg/m2 (den 1) bude podáván pacientům s neskvamocelulárním karcinomem ve 3týdenních intervalech. Těm, kteří mají spinocelulární karcinom, bude podána karboplatina (CBDCA) v AUC=6 (den 1) + paklitaxel vázaný na nanočástice na albumin (nab-PTX) v dávce 100 mg/m2 (dny 1, 8 a 15) ve 3. týdenních intervalech. Pokud po 4. cyklu indukční terapie nedojde k exacerbaci, bude převedena na udržovací terapii. Pro udržovací terapii bude pacientům s neskvamocelulárním karcinomem podávána kombinace PEM v dávce 500 mg/m2 (1. den) + Pembrolizumab v dávce 200 mg (1. den) ve 3týdenních intervalech. Osobám se spinocelulárním karcinomem bude pembrolizumab v dávce 200 mg (den 1) podáván ve 3týdenních intervalech, dokud se neobjeví exacerbace onemocnění nebo netolerovatelná toxicita. Podávání pembrolizumabu by mělo pokračovat po dobu 2 let včetně indukční a udržovací terapie nebo do 35. cyklu.

U každého pacienta bude diagnostické zobrazování prováděno každých 6 týdnů (42 ± 7 dní) (každých 9 týdnů po 18. týdnu, každých 12 týdnů po 45. týdnu), aby se vyhodnotily účinky na snížení nádoru. Pomocí snímků bude hodnocena míra odpovědi (RR) a přežití bez progrese (PFS) na základě „Pokynů pro hodnocení léčebné odpovědi solidního karcinomu (RECIST 1.1)“. V léčbě je možné pokračovat do doby, než bude PD zhodnocena ošetřujícím lékařem na základě RECIST 1.1, výskyt netolerovatelné toxicity, výskyt doprovodných onemocnění ovlivňujících pokračování léčby, přerušení na základě hodnocení zkoušejícího studie, vysazení, těhotenství, nesoulad s výzkumnými- podávání léků nebo postupy popsané v protokolu, výskyt důvodů souvisejících s managementem nebo dokončení podávání pembrolizumabu po dobu 2 let zahrnující indukční a udržovací terapie nebo 35. kúru. I poté, co je PD definitivně diagnostikována zkoušejícím studie na základě RECIST 1.1, je možné pokračovat v léčbě, pokud je stav pacienta stabilní a pokud zkoušející považuje léčbu pro pacienta za výhodnou. Během zkušebního období by měly být zkoumány nežádoucí příhody a hodnocení závažnosti by mělo být prováděno podle CTCAE（NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events）verze 5.0.

V případech bez odezvy při prvním radiografickém vyšetření (6 týdnů) je na základě uvážení odpovědných lékařů doporučena lokální záchranná léčba pomocí radioterapie. V té době jsou takové případy považovány za cenzurované případy.

Po zařazení 10 případů bude studie předčasně ukončena potvrzenou PD podle RECIST při jejich úvodním radiografickém vyhodnocení (6 týdnů) u více než 3 případů.

Pozadí:

Rakovina plic tvoří 13 % všech pacientů s rakovinou. V roce 2012 bylo nově diagnostikováno 1 800 000 osob s rakovinou plic. Mezinárodně počet pacientů, kteří zemřeli na rakovinu plic v roce 2012 dosáhl 1 600 000. Rakovina plic je nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u mužů a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen. Nemalobuněčný karcinom plic tvoří přibližně 85 % všech lézí rakoviny plic.

Co se týče léčby nemalobuněčného karcinomu plic, tumorektomie se provádí ve stadiu, kdy je možná radikální resekce a s relativně vysokou pravděpodobností lze dosáhnout vyléčení. Když je radikální resekce nemožná, terapeutické strategie se liší mezi pacienty s lokálně pokročilým karcinomem a pacienty se vzdálenými metastázami. Standardní léčbou u stadia III (lokálně pokročilého stadia, kdy je radikální resekce nemožná) nemalobuněčného karcinomu plic je chemoradioterapie (CRT). U některých pacientů lze dosáhnout radikálního vyléčení, ale mohou se objevit závažné ireverzibilní toxicity, jako je úmrtí související s léčbou, zápal plic a stenóza jícnu. Ve dvou klinických studiích fáze III týkající se CRT u karcinomu plic stadia III, ve kterých je radikální resekce v Japonsku nemožná (studie WJTOG0105 a Osaka Lung Cancer Study Group 0007), byly úmrtí související s léčbou a pneumonie stupně ≥3 pozorovány u 3/4 % a 2/10 %, resp. Nedávná srovnávací klinická studie fáze II v Japonsku (studie WJOG5008L) porovnávala léčbu CDDP + S-1 s léčbou CDDP + vinorelbin a ukázala, že úmrtnost související s léčbou a incidence pneumonie ≥3 stupně byly 7,4/9,3 % a 9,3 /7,4 %, respektive.

Míra, s jakou bylo dosaženo radikálního vyléčení pomocí CRT, byla odhadnuta na přibližně 20 % na základě výsledků předchozích klinických studií fáze III. V těchto studiích dosáhla křivka PFS po CRT plató po 2 letech. Stručně řečeno, pokud nedojde k relapsu > 2 roky po léčbě, možnost přežití bez relapsu může být vysoká. To naznačuje, že 2letá míra PFS, která je v této studii rovněž přijata jako primární cílový ukazatel, je zástupným markerem celkového přežití (OS).

V poslední době se výsledky CRT u pacientů ve stadiu III, u kterých není možná radikální resekce, výrazně zlepšily, ale bylo prokázáno, že další imunoterapie po CRT prodloužila prognózu. Srovnávací klinická studie fáze III publikovaná v roce 2017 (studie PACIFIC) ukázala, že dodatečné podávání protilátky PD-L1, Durvalumab, pacientům po CRT ve stadiu III, ve kterém není možná radikální resekce, po dobu 1 roku prodloužilo PFS (medián : 16,8 vs. 5,6 měsíce, v uvedeném pořadí; HR 0,52; p<0,0001) a OS (medián: nedosaženo vs. 28,7 měsíce v tomto pořadí; HR 0,68; p=0,0025) ve srovnání s placebem. Na základě výsledků studie bylo jednoleté podávání Durvalumabu po CRT stanoveno jako standardní léčba karcinomu stadia III, který nelze léčit radikální resekcí.

Ve výše uvedené studii však byla randomizace provedena po CRT a subjekty nezahrnovaly pacienty s PD během CRT, pacienty s pneumonií stupně ≥2, pacienty se sníženým výkonnostním statusem (PS), pacienty, u kterých CRT nemohla být dokončena, nebo těm, kterým nemohl být Durvalumab zaveden do 42 dnů po CRT; Durvalumab by měl být navíc podáván pacientům, kteří dokončili CRT, ale je obtížné si všimnout možností léčby před CRT. Kromě toho mohly být získány výsledky studie PACIFIC, s vyloučením těchto pacientů se špatnou prognózou.

U pacientů s PD-L1 ≥ 50 % stádia IV nemalobuněčného karcinomu plic byly hlášeny výrazné terapeutické účinky monoterapie pembrolizumabem. Ve srovnávací studii fáze III (Keynote-024) monoterapie pembrolizumabem významně prodloužila PFS (medián: 10,7 vs. 6,7 měsíce, v uvedeném pořadí; HR 0,50; p<0,001) a OS (medián: nedosažené vs. nedosažené HR 0,60, p=0,005) ve srovnání s kombinovanou terapií s platinovým preparátem jako primární léčbou u pacientů s PD-L1 ≥50 % nemalobuněčného karcinomu plic stadia IV. Na základě výsledků studie byla monoterapie pembrolizumabem stanovena jako primární standardní léčba nemalobuněčného karcinomu plic PD-L1 ≥50 % stadia IV. Kromě toho byla zkoumána strategie kombinace imunoterapie s chemoterapií. Srovnávací studie fáze II zahrnující pacienty s neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic ve stádiu IV (Keynote-021 kohorta G) ukázala, že léčba CBDCA + PEM + Pembrolizumab prodloužila PFS (medián: 19,0 vs. 8,9 měsíce, v uvedeném pořadí; HR 0,54; p=0,0067) a OS (medián: nedosaženo vs. 20,9 měsíců; HR 0,59; p=0,03) ve srovnání s terapií CBDCA + PEM. Je zajímavé, že populace, ve které bylo dosaženo plató po ≥24 měsících, představovala přibližně 45 % bez ohledu na PD-L1. Kromě toho 16 z 20 pacientů s PD-L1 ≥ 50 % reagovalo na léčbu s mírou odpovědi 80 %. Nežádoucí účinky stupně 3-5 se vyskytly u 39,0 % pacientů. Došlo k úmrtí v souvislosti s léčbou (1,7 %). Pro potvrzení dat byla provedena srovnávací studie fáze III (Keynote-189), která podpořila účinnost terapie CBDCA + PEM + Pembrolizumab. Ve studii byla míra odpovědi (61,4 vs. 22,9 %, v tomto pořadí), PFS (HR 0,36) a OS (HR 0,42) významně vyšší/delší ve skupině s kombinací 3 léků (zahrnující imunoterapii) mezi PD-L1 ≥ 50 % pacientů. Vzhledem k tomu, že období pozorování bylo nedostatečné, je obtížné vyhodnotit 2letou míru PFS a OS u pacientů s PD-L1 ≥50 %, ale míry PFS a OS po 18 měsících byly odhadnuty na přibližně 40 a 70 %, v tomto pořadí. na základě křivek přežití. Co se týče nežádoucích účinků, incidence toxicity stupně ≥3 a úmrtnost související s léčbou ve skupině s kombinací 3 léků byla 67,2 a 6,7 ​​%, v daném pořadí, což je mírně vysoké. Avšak ve skupině s placebem byla procenta 65,8 a 5,9 %, v tomto pořadí; nebyly žádné rozdíly. Kromě toho randomizovaná kontrolovaná studie fáze III počáteční léčby dlaždicobuněčného karcinomu plic ve fázi IV (Keynote-407) prokázala aditivní účinky pembrolizumabu na kombinovanou léčbu s platinovým preparátem (CBDCA + nab-PTX). Tato terapie zlepšila míru odpovědi (58,4 vs. 38,0 %, v uvedeném pořadí), PFS (medián: 6,4 vs. 4,8 měsíce, v uvedeném pořadí; HR 0,56; p<0,001) a OS (medián: 15,9 vs. 11,3 měsíce, v uvedeném pořadí; HR 0,64; p=0,008). Vzhledem k tomu, že doba sledování byla nedostatečná, je obtížné vyhodnotit míru PFS a OS za 2 roky. Nicméně míra PFS a OS po 15 měsících byla odhadnuta na přibližně 30 a 50 %, v daném pořadí, na základě křivek přežití. Poměr rizik (HRs) PFS a OS u pacientů s PD-L1 ≥50 % byl 0,37 a 0,64, v daném pořadí. Kromě toho nebyl žádný rozdíl ve výskytu závažných nežádoucích účinků (stupeň ≥3) (69,8 vs. 68,2 %, respektive). Tyto údaje naznačují silné terapeutické účinky chemoterapie + pembrolizumabu u pacientů s PD-L1 ≥ 50 % neskvamózním i skvamózním karcinomem.

S ohledem na účinky imunoterapie v časnějším stadiu byla popsána účinnost nivolumabu jako předoperační terapie stadia II/III. Podle této zprávy vedl nivolumab podávaný dvakrát před operací k velké patologické odpovědi (míra MPR: míra životaschopných buněk <10 %) u 9 (43 %) z 21 pacientů. Vyšší frekvence MPR lze dosáhnout předoperační chemoterapií + imunoterapií. Podle zprávy Americké společnosti klinické onkologie v roce 2018 byla míra MPR po terapii CBDCA + nab-PTX + Atezolizumab (n=14), jako předoperační léčba stadia II/III, 50 %. Navíc na setkání pořádaném Světovou konferencí o rakovině plic v roce 2018 bylo oznámeno, že patologické kompletní remise bylo dosaženo u 18 (60 %) z 30 chirurgicky léčených pacientů po terapii CBDCA + PTX + nivolumab a že MPR byla dosaženo v 6 (20 %); míra MPR byla 80 %. Tyto údaje také naznačují, že imunoterapie je účinnější v časnějším stadiu a že kombinace chemoterapie a imunoterapie je mnohem účinnější. Vzhledem k tomu, že trvalé odpovědi je dosaženo u většiny pacientů s kompletní nebo částečnou remisí u pacientů ve stadiu IV, trvalé odpovědi lze s vysokou pravděpodobností dosáhnout u pacientů ve stadiu III s MPR po chemoterapii + imunoterapii. Studie dále ukázala, že u pacientů ve stádiu IV byla léčba protilátkami PD-1 účinnější u pacientů s menším objemem nádoru. U pacientů ve stadiu III nejsou žádné vzdálené metastázy a objem nádoru může být menší než u pacientů ve stadiu IV. Proto s ohledem na vysokou míru MPR po předoperační terapii stadia II/III a příznivější stav pacienta s malým objemem tumoru a malým počtem metastatických orgánů u pacientů ve stadiu III může být chemoterapie + imunoterapie účinnější než chemoterapie + pembrolizumab ve stadiu IV pacientů.

Na základě výše uvedeného jsme předpokládali, že pembrolizumab + chemoterapie může vykazovat dostatečné terapeutické účinky podobné účinkům CRT bez radioterapie, pokud je PD-L1 ≥ 50 % u pacientů s neresekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic stadia III. Kromě toho se lze vyhnout toxicitě CRT a může dojít k výraznému zlepšení snášenlivosti. Proto jsme navrhli fázi II, multicentrickou, kooperativní, jednoskupinovou, lékařem řízenou studii kombinované chemoterapie s pembrolizumabem a platinovým přípravkem bez radioterapie zahrnující PD-L1 ≥50 % stadium III lokálně pokročilé nemalobuněčné plíce rakovina.