펨브롤리주맙 + 프로그램화된 사멸 리간드 1(PD-L1) ≥50% 국소적으로 진행된 NSCLC에 대한 방사선 없는 백금 이중 (Evolution)

재판 절차:

유도 요법으로 Pembrolizumab 200mg(제1일)과 백금 제제를 병용 요법의 ≤4 코스가 질병 악화 또는 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 3주 간격으로 수행됩니다. 백금 제제와의 병용 요법과 관련하여, 75mg/m2의 시스플라틴(CDDP)(제1일) 또는 곡선 아래 면적=6(AUC=6)(제1일)의 카보플라틴(CBDCA) + 페메트렉시드(PEM)의 조합 500 mg/m2(1일)를 비편평 세포 암종 환자에게 3주 간격으로 투여합니다. 편평 세포 암종 환자에게 AUC=6(1일)의 카보플라틴(CBDCA) + 100mg/m2의 나노입자 알부민 결합 파클리탁셀(nab-PTX)(1일, 8일 및 15일)을 3일째에 투여합니다. 주 간격. 4차 유도요법 후에도 악화가 없으면 유지요법으로 전환한다. 유지 요법의 경우, 비편평 세포 암종 환자에게 3주 간격으로 PEM 500mg/m2(1일) + Pembrolizumab 200mg(1일)의 조합을 투여합니다. 편평세포암종 환자에게는 질병 악화 또는 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 펨브롤리주맙 200mg(1일)을 3주 간격으로 투여한다. Pembrolizumab 투여는 유도 및 유지 요법을 포함한 2년 동안 또는 35번째 과정까지 계속되어야 합니다.

각 환자에서 종양 감소 효과를 평가하기 위해 6주마다(42 ± 7일)(18주 후 9주마다, 45주 후 12주마다) 진단 영상을 수행합니다. 영상을 이용하여 "고형암 치료 반응 평가 가이드라인(RECIST 1.1)"에 따라 반응률(RR)과 무진행 생존율(PFS)을 평가한다. RECIST 1.1에 기초하여 주치의가 평가한 PD, 견딜 수 없는 독성 외관, 치료 지속에 영향을 미치는 수반 질병의 출현, 연구 조사자의 평가에 기초한 중단, 철회, 임신, 조사 불순응- 계획서에 기술된 약물 투여 또는 절차, 관리 관련 사유의 출현 또는 유도 및 유지 요법 또는 35번째 과정을 포함하는 2년 동안 Pembrolizumab 투여 완료. PD가 RECIST 1.1을 기준으로 연구 조사관에 의해 확정적으로 진단된 후에도 환자의 상태가 안정적이고 연구 조사관이 치료가 환자에게 유리하다고 판단하는 경우 치료를 계속할 수 있습니다. 시험 기간 동안 부작용을 조사하고 CTCAE(NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 따라 심각도 등급을 지정해야 합니다.

1차 방사선학적 평가(6주)에서 반응이 없는 경우에는 담당 의사의 판단에 따라 방사선 요법을 이용한 국소 구제 요법을 권장한다. 그 시점에서 그러한 경우는 검열된 경우로 취급됩니다.

10건의 등록 후, 3건 이상의 초기 방사선 평가(6주)에서 RECIST에 따라 확인된 PD에 의해 시험이 조기 종료됩니다.

배경:

폐암은 전체 암 환자의 13%를 차지합니다. 2012년에는 1,800,000명이 새로 폐암 진단을 받았습니다. 2012년 국제적으로 폐암으로 사망한 환자는 160만 명에 이른다. 폐암은 남성에서 암 관련 사망의 가장 흔한 원인이며 여성에서 암 관련 사망의 두 번째로 흔한 원인입니다. 비소세포폐암은 전체 폐암 병변의 약 85%를 차지합니다.

비소세포폐암의 치료는 근치적 절제가 가능한 단계에서 종양절제술을 시행하며 비교적 높은 확률로 완치될 수 있다. 근치적 절제가 불가능한 경우 국소 진행성 암 환자와 원격 전이 환자 간에 치료 전략이 다릅니다. III기(근치적 절제가 불가능한 국소 진행기) 비소세포폐암의 표준 치료법은 화학방사선요법(CRT)입니다. 일부 환자에서는 근치적 치료가 이루어지지만 치료 관련 사망, 폐렴, 식도 협착증과 같은 비가역적인 심각한 독성이 나타날 수 있습니다. 일본에서 근치 절제가 불가능한 3기 폐암에 대한 CRT에 관한 2건의 3상 임상 연구(WJTOG0105 및 오사카 폐암 연구 그룹 0007 연구)에서 치료 관련 사망 및 3등급 이상의 폐렴이 3/4%, 각각 2/10%. 최근 일본에서 진행된 2상 비교 임상 연구(WJOG5008L 연구)에서 CDDP + S-1 요법과 CDDP + 비노렐빈 요법을 비교한 결과, 치료 관련 사망률 및 3등급 이상의 폐렴 발생률은 7.4/9.3% 및 9.3으로 나타났습니다. /7.4%, 각기.

CRT에 의한 근치적 치유율은 이전 3상 임상 연구 결과에 근거하여 약 20%로 추정되었습니다. 이 연구에서 CRT 후 PFS 곡선은 2년 후에 정체기에 도달했습니다. 간단히 말해서, 치료 후 2년 이상 재발이 없으면 무재발 생존 가능성이 높을 수 있습니다. 이는 본 연구에서 1차 종점으로도 채택된 2년 무진행생존(PFS) 비율이 전체 생존(OS)의 대리 마커임을 시사합니다.

최근 근치적 절제가 불가능한 3기 환자에서 CRT 결과가 현저하게 개선되지는 않았지만 CRT 후 추가적인 면역요법이 예후를 연장시키는 것으로 입증되었다. 2017년 발표된 3상 비교 임상 연구(PACIFIC 연구)에 따르면 근치 절제가 불가능한 3기 환자에게 CRT 후 PD-L1 항체인 Durvalumab을 추가 투여하면 PFS(중앙값 : 위약과 비교하여 각각 16.8개월 대 5.6개월, HR 0.52; p<0.0001) 및 OS(중앙값: 각각 미달 대 28.7개월; HR 0.68; p=0.0025). 연구 결과를 바탕으로 CRT 후 1년 Durvalumab 투여는 근치적 절제술로 치료가 불가능한 3기 암에 대한 표준 치료법으로 확립되었습니다.

그러나 위의 연구에서는 CRT 후 무작위배정을 하였으며, CRT 중 파킨슨병 환자, 2등급 이상의 폐렴 환자, 수행도 저하(PS) 환자, CRT를 시행할 수 없는 환자는 대상자에 포함하지 않았다. 완료되거나 CRT 후 42일 이내에 Durvalumab을 투여할 수 없는 환자 CRT를 완료한 환자에게 Durvalumab을 추가로 투여해야 하나 CRT 이전에 치료 옵션을 인지하기 어렵다. 또한 이러한 예후가 좋지 않은 환자를 제외하고 PACIFIC 연구 결과를 얻었을 수도 있습니다.

PD-L1 ≥50% IV기 비소세포폐암 환자에서 Pembrolizumab 단독 요법의 현저한 치료 효과가 보고되었습니다. 3상 비교 연구(Keynote-024)에서 Pembrolizumab 단독 요법은 무진행생존(PFS)(중앙값: 각각 10.7개월 대 6.7개월, HR 0.50, p<0.001) 및 OS(중앙값: 미도달 대 미도달)를 유의하게 연장시켰습니다. , 각각, HR 0.60, p=0.005) PD-L1 ≥50% IV기 비소세포폐암 환자에서 1차 치료제로 백금 제제를 사용한 병용 요법과 비교. 연구 결과에 따라 PD-L1 ≥50% 4기 비소세포폐암에 대한 1차 표준 치료제로 펨브롤리주맙 단독요법이 확립됐다. 또한, 면역요법과 화학요법을 병용하는 전략을 검토하였다. IV기 비편평 비소세포 폐암(Keynote-021 코호트 G) 환자를 대상으로 한 2상 비교 연구에서 CBDCA + PEM + Pembrolizumab 요법이 PFS를 연장하는 것으로 나타났습니다(중간값: 각각 19.0개월 대 8.9개월; HR 0.54; p=0.0067) 및 OS(중앙값: 미도달 vs. 20.9 각각 몇 달; HR 0.59; p=0.03) CBDCA + PEM 요법과 비교. 흥미롭게도, PD-L1과 관계없이 24개월 이상 후에 안정기에 도달한 인구가 약 45%를 차지했습니다. 또한 PD-L1 ≥50% 환자 20명 중 16명이 치료에 반응했으며 반응률은 80%였습니다. 3-5등급 부작용은 환자의 39.0%에서 발생했습니다. 치료 관련 사망(1.7%)이 있었습니다. 데이터를 확인하기 위해 CBDCA + PEM + Pembrolizumab 요법의 효능을 뒷받침하는 3상 비교 연구(Keynote-189)를 실시했습니다. 연구에서 반응률(각각 61.4 vs. 22.9%), PFS(HR 0.36), OS(HR 0.42)는 PD-L1 ≥ 50% 환자. 관찰 기간이 충분하지 않아 PD-L1 ≥50% 환자의 2년 무진행생존(PFS) 및 OS율을 평가하기는 어려우나, 18개월 시점의 무진행생존(PFS) 및 전체생존(OS)율은 각각 약 40 및 70%로 추정되었다. , 생존 곡선을 기반으로 합니다. 이상반응의 경우 3제 병용군에서 3등급 이상의 독성 발생률과 치료 관련 사망률이 각각 67.2%, 6.7%로 약간 높았다. 그러나 위약군에서 그 비율은 각각 65.8%와 5.9%였다. 차이가 없었다. 또한 폐의 IV기 편평 세포 암종 초기 치료에 대한 3상 무작위 대조 연구(Keynote-407)에서 백금 제제(CBDCA + nab-PTX)와의 병용 요법에 대한 펨브롤리주맙의 부가 효과가 입증되었습니다. 이 치료법은 반응률을 개선했습니다(58.4 vs. 38.0%, 각각), PFS(각각 중앙값: 6.4 대 4.8개월; HR 0.56; p<0.001) 및 OS(각각 중앙값: 15.9 대 11.3개월; HR 0.64; p=0.008). 관찰기간이 부족하여 2년 무진행생존(PFS)율과 OS율을 평가하기 어렵다. 그러나 15개월째 PFS와 OS 비율은 생존 곡선을 기준으로 각각 약 30%와 50%로 추정되었습니다. PD-L1 ≥50% 환자의 PFS 및 OS의 위험비(HR)는 각각 0.37 및 0.64였습니다. 또한 심각한 부작용(등급 ≥3)의 발생률에는 차이가 없었습니다(69.8 대 68.2%, 각기). 이러한 데이터는 PD-L1 ≥50% 비편평세포암종 및 편평세포암종 환자 모두에서 화학요법 + 펨브롤리주맙의 강력한 치료 효과를 시사합니다.

초기 단계에서 면역요법의 효과에 관하여, II/III기 수술 전 요법으로서 니볼루맙의 효능이 보고되었다. 이 보고서에 따르면, 수술 전 2회 투여된 니볼루맙은 21명의 환자 중 9명(43%)에서 주요 병리학적 반응(MPR 비율: 살아있는 세포의 비율, <10%)을 나타냈다. 수술 전 화학 요법 + 면역 요법으로 더 높은 MPR 비율을 달성할 수 있습니다. 2018년 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology)의 보고서에 따르면 수술 전 II/III기 치료로서 CBDCA + nab-PTX + Atezolizumab 요법(n=14) 후 MPR 비율은 50%였습니다. 또한 2018년 World Conference on Lung Cancer에서 개최된 회의에서 CBDCA + PTX + nivolumab 요법 후 외과적 치료를 받은 환자 30명 중 18명(60%)에서 병리학적 완전관해가 달성되었으며, MPR은 6에서 달성(20%); MPR 비율은 80%였습니다. 이러한 데이터는 또한 면역 요법이 초기 단계에서 더 효과적이며 화학 요법과 면역 요법의 조합이 훨씬 더 효과적이라는 것을 시사합니다. 4기 환자 중 대부분의 완전 관해 또는 부분 관해 환자에서 지속성 반응이 달성된다는 점을 고려할 때, 화학요법 + 면역요법 후 MPR이 있는 3기 환자에서 지속성 반응이 높은 확률로 달성될 수 있다. 또한 한 연구에 따르면 IV기 환자 중 PD-1 항체 요법은 종양 부피가 작은 환자에게 더 효과적이었습니다. III 기 환자에서는 원격 전이가 없으며 종양 부피가 IV 기 환자보다 작을 수 있습니다. 따라서 2기/3기 수술 전 치료 후 높은 MPR 비율과 3기 환자에서 종양의 부피가 적고 전이성 장기가 적어 환자 상태가 양호한 점을 고려하면 3기에서 화학요법 + 펨브롤리주맙보다 화학요법 + 면역요법이 더 효과적일 수 있습니다. IV 환자.

이상의 배경을 바탕으로 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자에서 PD-L1이 50% 이상인 경우 Pembrolizumab + 항암화학요법이 방사선 치료 없이 CRT와 유사한 충분한 치료 효과를 나타낼 수 있다는 가설을 세웠다. 또한 CRT의 독성을 피할 수 있으며 내약성이 현저하게 향상될 수 있습니다. 따라서 우리는 PD-L1 ≥50% 3기 국소 진행성 비소세포 폐를 포함하는 방사선 요법 없이 Pembrolizumab 및 백금 제제를 사용한 병용 화학 요법의 II상, 다기관, 협력, 단일 그룹, 의사 안내 시험을 설계했습니다. 암.